「季節性・軽症インフルエンザへの抗インフルエンザ薬は推奨しない」との日児見解の考察

はやし小児科　林　敬次

2014年12月22日の、日本小児科学会五十嵐隆会長と予防接種・感染症対策委員会からの「抗インフルエンザ薬使用方法に関する、私ども大阪小児科学会会員5人、他5人の要望者に対する回答書」1)は、エビデンスに基づいた画期的な内容を含んでいる。しかし、この回答書で示された日本小児科学会の抗インフルエンザ薬に関する見解は、大阪小児科学会会員には周知されていないと思われるので、内容について考察した。

回答内容の中心的部分は、インフルエンザに対する抗インフルエンザ薬使用に関して、極めてエビデンスレベルの高いシステマティックレビュー（コクランレビュー）2) の結果に基づく見解として、以下のように記載している点である。

抗インフルエンザ薬の「効果は有熱期間の短縮のみであり、肺炎などの合併症予防効果や入院予防効果は明らかにされませんでした。逆に嘔吐などの副作用が増加することも示されています。すなわち季節性インフルエンザ患者、軽症患者全例を対象とした、抗インフルエンザ薬の積極的推奨は当学会としても支持されないと考えます。」と明言している。このことは、エビデンスに基づけば、日常診療での抗インフルエンザ薬の使用は、ほとんど必要ないことを示したものである。また、この明言は、抗インフルエンザ薬以外の分野でも日本小児科学会がエビデンスに基づく小児科学を推進してゆくとの決意の表れととれるものであり、大変期待される。

また、「回答」では、ラニナミビルはオセルタミビル耐性株への対応、ペラミビルは重症例への治療を想定しており、この指摘は、結果的に両剤の乱用に歯止めがかかるものと考えられた。

以上は、極めて画期的な内容かと考えられ、会員の皆さんにぜひ知っていただき、診療に役立てていただきたいと考える。

また、「回答」では、日児の「インフルエンザ治療指針(2013/2014)は、同シーズンに流行したA(H1N1)pdm09による重症肺炎症例の発生と、オセルタミビル耐性株が一部地域において発生したことをうけ、重症例が多発することの危惧から治療指針の掲載に至った経緯があります。軽症例を中心とした季節性インフルエンザに対する治療指針ではない」としている。同指針が、軽症例を中心とした季節性インフルエンザに対するものと誤解されている可能性もあり、今回の回答でより明確になった点かと考えられる。その上で、「抗インフルエンザ薬の治療効果に関する学会の見解」として、上記の内容を記していることも強調したい。以上は、エビデンスに基づいた見解かと思われた。

他方で、上記の学会の見解以外に、コクランレビューに含まれなかった、文献３）より、A(H1N1)pdm09による、「入院例を対象とした観察研究で成人における致命率の低下、治療遅延による致命率の上昇が認められています。」また、他の文献４）より「24時間以内に治療を開始された幼児では、解熱短縮期間が3.5日にも上る」、の報告があるとの紹介もしている。
しかし、私たちの再レビューではこれらの研究はいずれもタミフル製造販売元ロシュ社の資金で実施されたものであり、研究方法そのものに大きな問題があるので、コクランレビューにはincludeされなかったエビデンスレベルの低いものであった。まず、第一の文献３）は「観察研究」のため多くの交絡因子が入る研究であり、しかも大人では効果を示せているが、子どもでは効果を証明できていないものである。第二の文献４）では、発熱期間の短縮は「3.5日」ではなく、1日程度だった。など、日児の回答書には間違いが見られた。

さらに2014年8月1日、米国でラニナミビル（商品名、イナビル）の臨床治験をしていた「biota」社が、その効果を証明できないため、臨床試験を中断する由の、プレスリリース5）を行なっていた。これにより、ラニナミビルは、世界的には効果が認められなくなっている。日本では最も使用されている抗ウイルス薬だけに、今後の検討が必要と思われた。

そのことを含めての私たちの2回目の要請に対して、2015年7月26日付の回答をいただいた。主な内容は「一部の患者では重症化を防いでいるものと考えられます。当学会ではリスクベネフィットを総合的に加味し、重症例に対しては抗インフルエンザ薬の投与を推奨する立場をとっています。」「Heinonennらの論文からの引用を解熱短縮期間と記載したのは病気の回復までの短縮期間の誤り」などであった。

以上より、日本小児科学会が示した、抗インフルエンザ薬の慎重な使用が期待される。
なお、このテーマは地域医療委員会でも課題に取り上げられ、議論を継続しているところである。

文献

1）公益社団法人日本小児科学会　会長　五十嵐隆、予防接種・感染症対策委員会　担当理事　細矢光亮、有賀正、森雅亮、委員長　岡田賢司。はやし小児科　林先生
抗インフルエンザ薬使用方法に関する要望書に対する回答書、平成26年12月22日、
2）Tom Jefferson et al. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in adults and children. The Cochrane Library 2014, Issue 4
3）Muthuri SG et al. Lancet Resir Med 2014:2;395-404
4）Heinonen S et al. CID 2010:51;887-894
5）biota. Biota Reports Top-Line Data From Its Phase2 “IGLOO” Trial of Laninamivir Octanoate. August 1, 2014

新型インフルエンザでは総出荷量が1番多かった化血研ワクチンのロットSL02、SL04の死亡頻度が高かったことを思い出した。添付文書では同じ発育鶏卵培養法で作られているにもかかわらず出荷量も死亡頻度も高いこの化血研ワクチンを改めて検証した。

＜死亡頻度ワースト３ロット＞

平成２２年度厚生労働省資料「新型インフルエンザワクチンの医療機関からの副反応報告及び医療機関納入数量から推定される推定摂取者数に基づく報告頻度」（2009年10月～2010年6月）

報告から、これら「ワースト３ロット」を含めた全ワクチンの平均死亡頻度は１３３／４４２０万回分となり10万接種当たりは０．３０だった。化血研のSL02では３．２／10万回であるから平均の10倍以上の死亡頻度である。

迅速な製造が求められるパンデミックワクチンで化血研はその供給に大きく貢献した。アヒル幹細胞由来のEB６６細胞による培養技術をもつGSK社は「新型インフルエンザから人々を守る。グラクソ・スミスクライン、化学及血清療法研究所(化血研)と国内でワクチン生産のための新しい細胞培養技術開発の方針で合意2009-02-02」と発表していた。同年4月にメキシコで豚インフルエンザが流行、6月にWHOがパンデミック宣言をしている。GSKの輸入緊急ワクチンで使われずに余剰となった物だけでも547億円分と報道されていた。

化血研は2009年9月18日にＧＳＫとの共同開発に関する契約締結について「細胞培養による新型インフルエンザワクチンを共同開発し、早期に国内生産及び供給することを目的としております。」と発表している。添付文書では化血研も時間のかかる鶏卵培養法とありこの発表は何だったのか？

現在、鳥インフルエンザワクチン製造に向けてバクスターもアフリカミドリザル腎臓細胞由来ヴェロ細胞を使った開発に乗り出している。バクスターは薬害エイズ事件で非加熱製剤を輸出した会社である。ワクチン会社では細胞培養法やアジュバントの開発に力をいれている。2009-2010年の同じ製造法によるワクチンですらロットごとにその品質が疑われる内容であった。改めてこの問題を精査する必要がある。（薬剤師　小林）

今年から、インフルエンザにかかったら、これまでの「解熱後2日を経過するまで」から大幅に延長され、すべてのお子さんが「発症した後5日を経過し、かつ解熱した後2日（乳幼児は3日）を経過するまで」登園・登校停止になりました。共稼ぎをしている家庭にとっては大変です。この「基準」は豚インフルエンザの時に、どさくさにまぎれて作られたようですが、今年から厳密になり、文科省まで追随してしまいました。

そこで、この変更の根拠は何かを調べてみました。ウソばっかりでした。2012年改訂版「保育所における感染症対策ガイドライン」の２６Pには、『「発症から5日を経過」とされた理由は、現在、インフルエンザと診断されると抗インフルエンザ薬が処方されることが多く、感染力が消失していない時期でも解熱してしまい、解熱を基準にすると出席が早まり、感染が拡大することが懸念されたためです。』となっています。

＜ウソ１＞

この基準は抗インフルエンザ薬を使った場合のみの根拠しか示されていないのに、使わない子にもあてはめられています。これが最大のウソ＝間違いです。

＜ウソ２＞

ウイルス排出は「自然経過で7日程度、抗インフルエンザ薬の効果で解熱は1日程度早くなりますが、ウイルスは5日間程度分離されたという報告や」と、まるで排出期間が抗インフルエンザ薬を使った方が短くなるかのように書いています。しかし、引用文献を見ますと、この「5日間」は発病からでなく、タミフル使用日からの日数です。タミフルの使用は発病から1-2日遅れますね。この文献の他のデータからも、タミフルを飲んだ方が自然よりもウイルス排出期間が長くなる可能性が高いのです。そもそも、この論文は「抗ウイルス剤投与後、ウイルス量は徐々に減少するが、小児では解熱時もなお半数以上の症例がウイルス分離陽性であり、一定の耐性が生じている。感染対策にウイルスは移設と薬剤耐性の評価が重要である。」（要約）という論文なのです。

＜ウソ３＞

「また、抗インフルエンザ薬（オセルタミビル）を投与して4日目に,90％の患者が解熱していたにもかかわらず、50％以上の患者からウイルスが検出されたという報告（Tamura D et al・・・）」となっていますが、この文献では、オセルタミビルを投与した日から3-4日で68％、5-7日で69％のウイルス排出があったとなっています。（ちなみに、リザベンではそれぞれ50％と39％）ですから、これからすれば、5日ではダメで、少なくとも投与し初めて7日は休む必要があることになります。

＜ウソ４＞

「幼児にあっては、（解熱後）3日」とされた理由は、15才以下、特に3才以下ではウイルス残存率が高いという報告があり」となっています。その根拠文献を見ると、これもウイルス排出は、タミフル投与では短くならない、という文献です。3才以下とそれ以上を比べたデータなんてどこにもありません。

＜ウソ５＞

最後になりましたが、インフルエンザウイルス排出は発熱前からあり、長くは2週間も続く場合もあるようです。また、1割以上のお子さんは、感染してもほとんど症状なしに終わるというデータもあります。また、迅速検査では診断漏れも出てきます。ですから、こんな施策の効果は、保育園をこの施策をした群と、しない群に平等に分けて、どちらが流行が少なかったかを評価しなければ分かりません。こんなことは公衆衛生のイロハと思うのですが。

こんなのをウソ八百というのでしょうか？

はやし小児科　林

＜イタリア語版＞

＜ドイツ語版＞

以下発表時の資料です。

私たちは、｢新型｣をも含めてインフルエンザにはタミフルは無効かつ危険であることを訴え続けてきました。集会では、同学会の提言に科学的検証を加え、 日本感染症学会にはタミフルなどの抗インフルエンザ剤使用を柱とする提言を撤回することを求めます。多くの方の参加を呼びかけます。

主催：医療問題研究会、共催：NPO医薬ビジランスセンター

危機管理が発動され、製薬企業が利益拡大した。保健医療の現場は振り回された。
世界のEBM勢力と連携して医療の改革へ

その他，詳細は
http://www.geocities.co.jp/ebm_ebn/gif/data/2010/index_png.htm
をご覧下さい。

現在インフルエンザシーズンですが、昨年の｢新型｣インフルエンザ騒動は非常に奇異なものでした。
学校の一斉休校、集会やイベントの中止、感染者が誹謗中傷の的になる、咳払いやマスク未着用では
白眼視される。水際対策にこだわり空港での厳重な検疫など、バイオテロでも発生したかのような
仰々しい対応が繰り広げられ、致死性の高い恐怖の感染症という誤ったイメージが刷り込まれ、隔
離・停留措置という人権侵害が感染拡大防止名目で正当化されました。
｢新型｣インフルエンザは強毒性でもなく、政府のとった措置は誤りであったわけですが、国内発生
確認前の5 月7 日時点で舛添厚労相(当時)は｢危機管理は過剰なぐらいやってもいい｣と述べており、
｢新型｣騒動を利用して政府が危機管理、国民統制の壮大な実験を目論んだのではないかと疑われます。
関西経済の損失1312 億円(関経連試算)とも言われますが、誹謗中傷された感染者や検疫措置で行動制
限された人々は謝罪を受けたのでしょうか？発熱相談、発熱外来はパンクして、通常の診療が阻害さ
れました。突然死の危険のあるタミフルが事実上小児にも容認され、｢新型｣ワクチン待望の世論が誘
導されました。
今回の講座では、｢新型｣騒動をめぐる経過、医療や公衆衛生の現場が強いられた状況を冷静に振り
返り、危機管理や国民統制への流れを批判し、また、いかに根拠のない検疫体制やインフルエンザ対
策が行われているか、そしていかに製薬企業や癒着している医療行政が医療をゆがめているかを検証
したいと思います。

反貧困・公的保障の会ホームページ：
http://hanhinkon.exblog.jp/

みるめ君による報告記事：
http://union-milme.cocolog-nifty.com/blog/2010/02/2009-6029.html

＜日本のワクチン＞
１）厳密な比較試験：ワクチンの効果を最も科学的に証明できる方法は，対象者を偏りなしに接種する人達としない人達に分け，その2群の間で発病率を調べる 方法（厳密な比較試験，RCT）です。日本のワクチンでは，たった一つしかRCTの試験がなく，しかもそれは効果を証明できていません（Sugaya A et al. J Infect Dis 1970;122:472.）
２）疫学調査の代表：前橋レポートは，ある地域で児童の圧倒的多数にワクチン接種をしたにもかかわらず，ワクチンをしていない学校との間に，欠席率など差がなく，流行の阻止，症状を減らすこともできないことを証明しています。
３）その他の比較試験：現在の高齢者への接種の根拠となっている厚生科学研究費補助金（新興・再興感染症研究事業）総括研究報告(1998-1999) と，平成12年度厚生科学研究「乳児に対するインフルエンザワクチンの効果に関する研究」があります。これらは，とても比較試験とは言えないずさんな研究 です。
まず比較試験の基本は，接種群と非接種群の間に年齢や基礎疾患の差がないこと，さらにインフルエンザの場合ではインフルエンザ流行期以外の時期に発熱率 などで差がないことを提示することです。接種群と非接種群の間でこれらに明らかな差があれば，ワクチンの効果を比較する意味が限りなく小さくなります。少 なくとも，これらの差を補正することが必要で，試しに補正するとまるきり効果がないことがわかりました（前者は林，後者は高松・林の大阪小児科学会発 表）。

＜世界的のワクチン＞
世界の研究を総括的に評価した「コクランレビュー」が最も信頼できます。
１）高齢者：RCTでは効果は証明されていない。疫学調査はバイアスがある。林の批判がコクランライブラリーに載っています。
２）気管支拡張症：根拠が無い。
３）健康な大人：症状を減らすが，取るに足りない効果。
４）子ども：2才以下では効いたという証拠はない。子ども全体に接種するためには研究がたりない。
５）喘息：悪化するというデータはないが，発作を予防するというデータもない。
６）cystic fibrosis：データがない。
７）化学療法中の子ども：データなし。
８）高齢者施設で働く労働者：施設居住者の感染を防げない。
９）COPD：悪化を少なくするが，林が調べると「全粒子」ワクチンの１研究のみが効いたとしている。
10）冠疾患：データが不十分。

副作用については，次回に報告します。

2009.9 H

今回は，このタミフルの効果について，レビューの中で最も権威のあるコクランレビューの健康な成人に対する効果について見てみます。
レビューアーらは結論として，まず季節性のインフルエンザに対してはタミフルを使用すべきでないとしていました。しかし最も新しいレビューでは，この結 論に加えて，インフルエンザの合併症，特に下気道炎（肺炎・気管支炎）がタミフルによって減少するとしています。したがってパンデミックの際には使用すべ き，すなわち「備蓄」は意義があるという結論です。
しかし，この結論を出したデータは，Kaiserと5人の著者によるレビュー（Kaiser2003）をそのまま引用したものです。このレビューの著者 のうちKaiser以外は，4人がロッシュの社員，1人が有償のコンサルタントでした。Kaiserのレビューは10のランダム化比較試験（RCT）を含 み，うち2RCTは医学雑誌に掲載された論文です。これら2論文では偽薬と統計的有意差がありません。残りの8RCTは，たぶんロッシュの息のかかった ミーティングなどのまとめにすぎないのですが，偽薬に比して合併症を8分に1程度に減少させています。したがってタミフルの成人インフルエンザ患者での下 気道炎合併症の予防ができるという結論は，これらの信頼性に欠けるデータから得た結論となり，Kaiserのレビューを無批判的にコクランレビューに入れ るのはおかしいことです。

コクランのFeedbackにこのような意見を送りました。レビューアーからの反省の弁がでることを期待しているところです。子どもに対してはコクラン レビューも検討すべき内容ですので，熟読中です。権威のあるコクランレビューを使っての批判も今後ますます重要になるかと思っています。

2009.7 H