2015年6月に大々的に発表された試験結果で、急性冠動脈症候群で入院した患者を対象に、シンバスタチン（リポバス, MSD）単独投与とシンバスタチン+エゼチミブ（ゼチーア、MSD／バイエル、腸管でのコレステロール吸収を減じる非スタチン剤）投与の心血管アウトカムに及ぼす効果を、1万8144人を6年間追跡してみています。

文献　Cannon CP et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. New Eng J Med 2015； 372(25)： 2387-97.（フリーアクセス）

その結果エゼチミブ上乗せ群は、絶対リスクで2%（NNT： 50）の心血管イベント減少のエビデンスが示されました。メルクはこの結果をもとに、エゼチミブの心血管疾患再発予防の追加効能をFDAに申請、この申請に対するFDA諮問委員会の評決は、賛成5、反対10だったこともあり、FDAは申請を却下しています。
前回の例会で、糖尿病治療剤（SGLT2阻害剤）Empagliflozinが、EMPA-REG OUTCOME試験で心血管イベント減少のエビデンスが得られたとして添付文書にこのエビデンスを盛り込むようサプリメンタリーNDA申請を行い、これを審議したFDA諮問委員会は12対11の僅差で企業の主張を認めたことで、FDAがどのような最終結論を出すかが話題となりました。今回エゼチミブのこの文献をとりあげたのには、そうした臨床試験結果と重要な追加効能との関係を考えたいとの目的もありました。

試験は、詳しくは10日以内に急性冠動脈症候群で入院した患者18,144症例での二重遮蔽、ランダム化臨床試験で、エゼチミブの上乗せ効果を検討しています。プライマリーエンドポイントは、心血管死、非致死性心筋梗塞、再入院の必要な不安定狭心症、冠動脈血管再生（ランダム割り付けから30日以降）、非致死性脳卒中の複合エンドポイントで、フォローアップ中間値は6年間です。結果は、エゼチミブ上乗せは、LDLコレステロールレベル低下を増強、7年時点でのプライマリーエンドポイントに対するカプラン・マイアーイベントレートはS単剤群の34.7%に対し、S-E群では32.7%でした（絶対リスク差2.0%ポイント； ハザード比0.936、95%信頼区間0.89-0.99； p=0.016）であり、心血管アウトカムを改善しました。あらかじめ特定した筋肉、胆のう、肝の有害作用とがんは両群で変わらなかったとしています。なおこの試験では、最終的に両群ともに42%の患者が何らかの理由で割りつけられた被験薬を継続していません。著者たちはアドヒアランスが向上すればより大きな臨床アウトカムのベネフィットが得られるだろうとしています。
諮問委員会で追加効能とすることに反対した委員は、今回の結果が、とりわけ1回の臨床試験結果で効能追加を支持するほどに説得力が大きいものではなく、また、得られた臨床的なベネフィットの大きさをみても、臨床的な意味があるとは確信を持てないことを理由としています。

心血管イベントを減少するエビデンスが得られ、それを添付文書に明記するかどうかは、極めて重要な事柄です。規制緩和で1回の臨床試験結果でも良いとされてしまいましたが、筆者は企業資金による1回の臨床試験結果でこのような重要なことを決めること自体に大きな違和感があります。

薬剤師　寺岡

タミフルについては、NPOJIP浜氏、柴田弁護士、薬害タミフル脳症被害者の会の秦野氏、医問研の林氏らが報告。タミフルは動物実験などで呼吸停止や脱抑制を生じることが確認されており、突然死や異常行動が予測可能だったが、名古屋地裁では「因果関係に一点の疑義も許されない自然科学的証明」を求めている、しかしこれは因果関係の証明についての無理解であり、「疑わしきは救済する」という医薬品医療機器総合機構の運用にも反していることが論じられました。林さんは、タミフルが気道合併症の予防に効くとしたコクラン共同研究のレビューにフィードバックし、合併症予防効果がないことを明らかにし、日本小児科学会の「季節性・軽症インフルエンザへの抗インフルエンザ薬は推奨しない」との見解を引き出したことを報告されました。

イレッサについては、浜氏、イレッサ薬害被害者の会の近澤氏が報告。イレッサは多数の死者を生み出したが、最高裁はメーカーの法的責任を否定しました。動物実験では、間質性肺炎にとどまらず重大な害作用が明らかだったのに、データ操作が行われ、欠陥薬剤を承認、販売して被害を拡大させました。90年代以降は臨床試験の規制緩和が進み、データ操作やゴーストライターが横行するようになっており、本物の情報を見抜く力を医療関係者や当事者は身につけることが必要になっています。

HPVワクチンについては、浜氏と被害者の高校生も発言されました。名古屋市調査の解析結果では、病者除外バイアスを考慮するとHPVワクチンは認知機能、運動機能を悪化させることが明らかでした。HPV自体はほぼ100%感染するものの子宮頸がんの発症はごくわずかで、ワクチンががんを減らすことは証明されていません。ワクチン接種により、簡単な計算もできなくなった、普通に歩けなくなったなどの深刻な後遺症に苦しむ被害者が多数生み出されました。被害女性は、受診しても症状すら理解してもらえず、精神症状と決めつけられるなどの二次被害にも苦しめられます。「私たちのからだを返してほしい。普通に学校に通いたい」という当然すぎる訴えを真摯に受け止めなければと思いました。

日本では多数の被害者が出るまで司法や行政が薬害を認めないできているが、害の可能性があればやめるという予防原則を守らせること、我々が科学的な基盤をきちんと積み上げていくことが必要と、NPOJIP谷田氏がまとめられ、白熱した議論を終えました。

いわくら病院　梅田

今回は、福島で発見された甲状腺がんの病理組織分類がチェルノブイリと違うから、事故と関係ない？について、考えてみました。この理屈は、鈴木氏のClinical　Oncology[1]での論文では書かれていますが、ほぼ同じ内容を書いたThyroidの論文[2］では触れていません。

さて、福島で発見された甲状腺がんのほとんどが乳頭がんという種類ですが、鈴木氏はその乳頭がんのサブタイプがチェルノブイリと違うから被曝によらない、とします。「チェルノブイリと違い（福島では）ほとんどが古典的タイプの乳頭がんで、チェルノブイリ事故で放射線に誘発される典型的なsolid variantがなかった。」としています。

確かに、チェルノブイリでは、このsolidが報告により33.7％[3]や11.6％[4]となっています。しかし、福島原発以前の20歳以下の甲状腺がんの病理を集計したデータ[5]では3.5％であり「放射線被曝と関連のない国内でも若年者にみられる。」としています。

他方で、Pacini1997[6]はベラルーシとイタリア・フランスの小児甲状腺がんを比較して、そもそも「乳頭がん全体」が、前者で93.9％、後者で82.1％であり、有意にチェルノブイリ事故の方が多いと報告しています。そういう意味では、チェルノブイリでは、ほとんどが乳頭がんであることが 特徴であり、日本でも、先の事故前のデータでは79.4％ですが、福島では98.5％（2016年9月発表まで）で、明らかに事故前のデータより多いのです。

ここでもう一度整理しますと、鈴木氏の主張するように、solid variantは確かに、チェルノブイリでは多いが、多い順に並べますと「チェルノブイリ」＞「原発事故前の日本」＞「福島」になります。

しかし、乳頭がん全体の率で並べると、「福島」・「チェルノブイリ」＞「原発事故前の日本」・「イタリア・フランス」となり、福島とチェルノブイリは似ていることになります。

以上より、鈴木氏の理屈は、とてもなるほどとは言えません。鈴木氏の主張を科学にしようとすれば、そのためのデータと分析が不可欠です。しかし、今回の両論文にもなんらデータは提示されていません。どうして、このような論文が査読を通過するのでしょうか？この雑誌に、ためしに投稿してみませんか？

[1] Suzuki S. Clinical Oncology 2016； 28： 263-271
[2] Suzuki S et al. Thyroid 2016； 26： 843-851
[3] Nikiforov Y et al. Cancer 1994； 74： 748-766
[4] Bozhok Y Cancer 2006； 107： 2559-2566
[5 ]菅間, 内分泌甲状腺外会誌2013； 30： 281-286
[6] Pacini et al. JCEN 1997； 82： 3563-3569

はやし小児科　林

米国国立衛生研究所（NIH）が設立した約80の大学や研究機関からなるヒトマイクロバイオームプロジェクト（HMP）のコンソーシアムメンバーは2012年に健康な人の正常微生物群の構成を明らかにしました。NIHは次のように報告しています。「ヒトが日常的に病原体や疾患を引き起こすことが知られている微生物を保持していることがわかりました。しかし、健康な個体では、微生物は疾患を引き起こしません。微生物はただ宿主や共にいる他の微生物群と共存しているだけです。今、研究者は一部の病原体がなぜ致命的になり、どのような条件下で致命的になるのか把握するべきで、恐らく研究者は現在考えられている病原微生物の概念を変えるでしょう。」
「Human papillomavirus community in healthy persons, defined by metagenomics analysis of human microbiome project shotgun sequencing data sets.」では健康な人のヒトパピローマウイルス（HPV）群の構成が報告されています。環上に約150ものHPV型を示した系統樹、解析結果から臓器特異性などが示されました。未知のHPV型ゲノム配列も報告され、系統樹はまだまだ大きくなる可能性があります。HPV型の中には同時に出現するものや一緒には決して現れないものがあります。依存してるのか、ライバルなのかその関係はまだ分かりません。著者らはHPV同士の関係だけではなく他の人体微生物群との関係も注目しなければいけないとしています。
医療は致命的な感染症に対し抗生物質や予防接種で病気から多くの患者を救ってきました。しかし、近年、時間をかけて癌を引き起こすと考えられている常在菌、常在ウイルスに対して薬やワクチンが使用されるようになりました。

厚生労働省は子宮頸がんワクチンの効果について次のように紹介しています。「16型と18型の感染やがんになる手前の異常（異形成）を90％以上予防したと報告されています。」では、16・18型以外はどうなるのでしょう？大きな系統樹を見れば想像できるワクチン耐性への進化、他型の増殖の可能性の考察が抜けたワクチンの有効性理論は成立しているとは言えません。

薬剤師　小林