前回例会文献で抗がん剤キイトルーダは、「第1相試験」（Keynote 001試験）で550症例（うち未治療患者101症例）の大規模な第1b相試験を行い、その結果に基づいて前回取り上げた第3相ランダム化比較試験につなげ、効率的に開発を進めていることがわかりました。「550例の大規模な第1相試験」とは、これまでの伝統的な臨床試験プロセスとは大きく異なる、Adaptive ways（適応性のある手法）の臨床試験です。
Adaptive design clinical trials（CTs） については、米国FDAが2010年に企業に向けたドラフトガイダンスを通知、欧州AMAも新薬アクセス改善のための規制プロセスに組み入れています。今回は、このデザインがよく用いられる抗がん剤開発に関し、次のレビュー論文をとりあげました。
Iasonos A &; O’Quigley J. Early phase clinical trials -are dose expansion cohorts needed？
Nat Rev Clin Oncol 2015; 12 (119: 626-8.
著者は米国のメモリアルスローン・ケタリングがんセンターとフランスのピェール&；マリー・キューリー大学の研究者です。dose expansion cohorts（DECs）とはキイトルーダの例にもあるように、第1相の安全性試験に加える、中間結果をみながら投与量や薬剤を変え、最も有望な薬剤や用量を探るための患者集団（コホート）を指しています。
古いパラダイムでは第1相は、異質の小さな患者集団で、第2相試験に入る際の安全な用量を決定しました。しかし、多数の有望な医薬品候補を早くかつ迅速に臨床試験でテストすることが求められ、現在では技術の進歩がそれを可能にしたものです。さらに遺伝学の進歩は分子の特徴に基づいて特異的なサブ集団に対する臨床効果を高めることを可能にしました。そして安全性とともに有効性の予備的なエビデンスが得られる大きな患者集団による第1相試験となったものです。具体的には最大耐用量（maximum tolerated dose： MTD）を決定し、続いてdose-expansion phaseで推奨用量などを決定します。MTDは、従来の単純な3+3デザインを用いてドーズエスカレーションをガイドする第1相試験で得られるよりも、より緻密なMTDの推定値をもたらします。課題は最少の資源を用いて、どの医薬品がどの患者集団でベストか同定することです。DECsのための患者適合基準はしばしば狭く、焦点は特異的な分子的特徴、疾病タイプ、ないしその両方です。
この論文を離れますが、Adaptive design CTsは、最近のエボラ危機における試験方法の焦点として注目されました。エボラ危機では、ランダム化試験（RCT）の可能性について激しい論議がありました。カナダブリティシュコロンビア大（公衆衛生・臨床疫学・生物統計学）のKanters Sたちは、ランダム化と対照群は必要、しかし標準RCTは適切でなくAdaptive RCTこそ が適切とし、得られる科学的知識を損なわずに、効果の薄い治療にさらされる患者の数を減じることができると述べています。イタリア国立研究機関のLanini Sたちも、エボラの場合でも最初の段階からadaptive RCTを適用するのがよいとし、adaptive RCTだけが解決の方向で、エボラ危機でのチャレンジはRCTを用いるか用いないかではなく、どのようにしてRCTの効率を増し望ましい答えを早く出すことにあるとしています。EMA（2007）も「adaptive designsは、困難な実験環境に立ち向かう必要がある地域で臨床試験をプランする際のツールとして最善に用い得る」と記していました。
このようにAdaptive CTsは、対象が比較的短期（1-2週間）で有効性の見通しが得られる疾患に限られるようですが、中間解析結果で試験デザインを柔軟に変えていく手法で、比較試験において目的の被験薬の症例数を増加させ、プラセボの症例数を減じ、数少ない症例で早く結果を出すなどが期待される手法のようです。例会でも引き続きAdaptive CTsの実例文献などをとりあげていくことになりました。

薬剤師　寺岡

1）「健康相談会活動が果たす役割、期待されるもの」が事務局より報告。
原発事故により大量の避難者が発生し現在も福島県内外で約8万人の避難者が存在しています。「原発事故により健康被害は発生しない、分からない」と言う誤った「安全神話」が公然と語られています。それに、わが国の医学会も追随し、医療機関では低線量被ばくによる危険性に対する無理解が多く、今まで医療機関にも相談できなかった不安や心配が相談会で初めて語られています。5年間のまとめでは、合計46家族91名、福島県内32家族66名、県外14家族25名から相談がありました。年齢は、乳幼児が44%、小学生が39%で、8割以上が小学生以下の子どもたちでした。相談内容では、初期の相談会には、微熱、鼻出血、倦怠感、頭痛、喘息の悪化、胃腸炎や口内炎の反復、子どもの成長と共に出現する身体的・精神的な不安定さなど、多様な子どもの症状の訴えがありました。甲状腺がんの発見が報じられ発見数が増えるに従い、甲状腺検査への要望が増え、また複数回の検査を受ける経過での結果説明や再検査の要望が多くなっていました。健康相談会は、1）健康管理の窓口を設定し、避難者の声に耳を傾け、悩みや心配、健康不安を受け止める場、2）必要な子ども達に、医療機関紹介などの医学的支援が可能となる機会、3）健康被害の究明に役立つ機会、4）避難者にとっては、ともに悩み、ともに歩む仲間と知り合う場、となっていました。今後とも、避難者に寄り添い、健康問題を支えていく必要があると結ばれました。

2）「福島からの避難者の訴え」が避難者の方お二人から報告されました。
避難者が100人いれば100通りの避難の生活があります。その現実を踏まえて聞いてくださいと始められました。事故後、初めは関東地方に避難されたが、母子の体調不良が多く、息子さんには様々な症状が現れ、随分心配されたこと。水道水や砂場の放射能汚染が報道され、ここでも安心できない、関西に避難しようと決意されたこと。関西に避難され徐々に症状が落ち着いてきたが、「これから先に身体に異常が現れるのではないか、健康不安がつきまとう日々となった」、「どこに相談したらいいのだろう」と悩んでいた際に、避難者の現状を知り、寄り添ってもらえる健康相談会の存在は、安心して健康の異常や心配が相談できるところであり、大変支えられ、安心できると語れらました。
もう一方は、現在京都に住まわれています。政府は、避難指示解除や賠償の打ち切りを進めています。原発事故の区域外避難者への住宅無償提供が本年3月で打ち切られようとしています。いのちと避難生活をまもり、事故原因の究明と、賠償、「避難の権利」を認めさせるために、避難者は取り組みを進められています。京都では、原発賠償訴訟・京都原告団を作って東電と国の責任を追及しています。避難者原告が一人ずつ証言台に立ち、堂々と証言していると報告されました。また、京都でも健康相談会が行われており、本年夏は、福島県に居住の方の夏休み保養と兼ね合わせた相談会を実現すべく準備をしていると報告されました。

たかまつこどもクリニック　高松

日本小児科学会のホームページにも引き合いに出されている国際放射線防護委員会（ICRP）は、1950年から開始された広島・長崎の原爆被爆者約9万人を対象とした「寿命調査（Life Span Study：LSS）」を主な根拠として放射線防護基準の勧告を出しています。100mSvまでの線量が「低線量」とされていますが、LSSでは1000 mGy （≒mSv）、2000mGy以上の被ばくを受けた対象者を含む調査から得られた結果を外挿（exrapolation）することで、低線量被ばくによる障害性は、閾（いき）値なし直線（Linear－No－Threshold：LNT ）モデルに従う、すなわち線量に応じて障害は直線的に増加し、低線量でもこの値以下なら障害は出ないという閾値はないことを推定しています。また2007年ICRPは、LSSから得られた放射線発がんリスクを、低線量被ばくでは1／2にするように勧告しています。

一方、医療被ばく・職業被ばく・自然放射線や汚染環境からの被ばくを含む低線量被ばくの危険性を、大規模な対象集団の長期経過観察によって、「外挿・推定」ではなく直接に証明する研究が1950年代以降、続けられてきました。特に医療X線や核医学による被ばくは公衆の被ばくにとって大きい位置を占めるため、多くの研究が積み重ねられてきました。CT検査の危険性をあきらかにしたPearceら（2012年）、Mathewsら（2013年）の報告はCT施行での慎重さを求めていると私は考えました。詳細は「甲状腺がん異常多発とこれからの広範な増加を考える」（耕文社）を参照して下さい。

本年1月米国の核医学・分子イメージング（NMMI）学会雑誌に、画像診断に関係する低線量での発がんリスクには「credible evidennce」（信頼できる証拠）は存在しない、明らかに誤っているLNT仮説に由来する仮定的なリスクである、それどころか、低線量被ばくはがんを引き起こすのではなくて予防に役立つ可能性が高いと主張する論文が公表されました。福島原発事故後、近辺の住民に対しての、LNT仮説に基づく避難政策は1,600人以上の死亡をもたらしたとも批判しています。
著者らは、LSS第14報（Ozasaら）の図4「総固形がん死亡に対する放射線による過剰相対リスク（ERR）の線量反応関係」を取り上げています。低線量域でのERRの95%信頼区間下限がゼロ以下であるので統計的有意差がないとして「外挿」によるLNTモデルの不確実性を説明します。また点推定値が1か所マイナス値を示しています。このマイナス値は低線量域の「radiation-induced benefit（放射線がもたらす有益性）」すなわちホルミシス効果と一致すると評価しています。
そして先に挙げた、大規模集団でのCT検査の発がんリスクの調査研究を批判します。著者らは、「がんや病気のためにCT検査が実施された」のであって、その逆ではないと一蹴しています。しかし、これらの研究では、初回のCT検査後5年あるいは10年の「lag period（調査開始を遅らす期間）」を設定して、被ばくしたグループに含まれてフォローを受ける形になっており、著者らの批判は当たらないと考えます。

この文献は医問研ニュース読者より教えて頂きました。政府の「原発棄民」政策に対抗するには、もっと勉強が要るなぁと再確認しました。有難うございました。

小児科医　伊集院

A1判定の32人は、1巡目がA1（異常なし）で経過観察されていた125,908人の中から見つかっている。1巡目判定後の観察期間を3年として、甲状腺がん発生率の全国平均を10万人に0.5人（国立がんセンター0～23歳）として比較して倍率を推定すると、

（32/125,908）×（10万/0.5）/3年＝16.9倍となる。

同様にA2とB判定からの発生率比の推定値と95％信頼区間をポアソン分布から求め、次表に示す。

判定基準で1巡目に経過観察とされたA判定群から、全国平均の約17倍の明らかながんの発生があり、2次検査となるも、その時点ではがんの疑いを否定されたB判定群からは約250倍の高率で発生がみられている。特にA1判定群からの発生は、最新の高精度超音波機器により「異常を認めない」と画像診断された集団から、3年未満の観察期間で、全国平均を1桁上回るがんが多発している。高精度超音波検査は、1巡目（先行検査）で見つかった115人の甲状腺がんは多発でなく、「見つけなくてもよいものまで見つけすぎている」過剰診断によるものとの公式見解の根拠とされてきた。
チェルノブイリ事故では、放射線による小児の甲状腺がん発生は、「surprising rapidity（驚くべき速さ）」で潜伏期は4年とされてきたが、より大規模かつシステマティックで精度の高い本格検査の結果から、放射線誘発小児甲状腺がんの最小潜伏期間は3年未満であることが示唆されることになった。
以上から1巡目でがんとされた115人の子どものうち、事故直後には相当数（現時点判定率の逆算では約100人）が「異常なし」であった可能性を示す。またB判定群のがんリスクは極めて高く、汚染地域の慎重なフォローが必要である。これら本格検査の結果は、がん多発の主要因がスクリーニング効果や過剰診断ではなく、放射線によるものであることを、より明確に示すものとなっている。

入江診療所　入江

保健所　森

ヨード造影剤を使った検査時、ビグアナイド 系糖尿病用剤 を服用中の患者さんは乳酸アシドーシスを防ぐため、ビグアナイド系 糖尿病用剤の投与 を事前に中止しなければいけません。ビグアナイド系 糖尿病用剤であるメトグルコ（メトホルミン）は周知された薬剤名ですが、合剤であるメタクト配合錠・エクメット配合錠・イニシンク配合錠、これらの今後認可されるジェネリックはメトホルミンと同様にちゃんと扱われるのか不安を覚えます。実際、配合剤だったために病気禁忌の患者さんに投与されていたケースがありました。メトホルミンは中等度腎機能低下時には使用できない薬です。そのメトホルミンが入っているメタクト配合錠が長期間、高度腎機能低下者に投与されていました。そんな馬鹿なことがあるのかと思うかもしれませんが、私はそうは思いません。糖尿内科と腎臓内科と別の医療機関で受診し、腎機能が少しずつ低下したことや中規模医療機関の糖尿内科から近医に受診変更があり処方引き継ぎなどがその間にあり見過ごされていました。

現場を混乱させる医薬品の認可をする行政が医療現場を能力がない馬鹿だからそのようなミスを起こすのだと叱責しても安全な医療を実現することはできません。ミスが起こりにくい環境作りが必要です。

薬剤師　小林