ランダム化比較臨床試験 （RCT） で得られたエビデンスが実地診療の患者にあてはめられるかの外的妥当性の問題は、これまでもしばしば問題にされてきました。RCT対象のセレクトされた患者集団がリアルワールドの患者集団と実際にどれくらい違うのか、またその持つ意味は？　今回とりあげる文献は、患者レジストリーのリアルワールドデータを用い検討した近着の報告（JAMA Int Med 2017; 177（6）: 887-9）および同時掲載された Editor’s Note （p889） です。

この検討の題材となったのは急性冠動脈症候群（ACS）患者において、コレステロール低下剤simvastatinに作用機序の異なる ezetimibeを上乗せした効果を検討した IMPROVE-IT Trial （NEJM 2015; 372: 2387-97 ） です。プライマリーエンドポイントは心血管死、非致死性心筋梗塞、再入院が必要な不安定狭心症、冠動脈血行再建 （ランダム化後30日以降）、非致死性脳卒中の複合です。結果は複合エンドポイントのカプランマイアー event rate （7年間）が、単独群34.7%対併用群32.7% （絶対リスク差2.0%；ハザード比0.936； 95%信頼区間 0.89-0.99; p=0.016） で上乗せ効果がみられたとしています。JAMA Int Med誌の著者たちは、臨床試験 （CT） はエビデンスに基づく循環器系診療の基礎となる、しかしそれはCTが現在の診療での切実な疑問に取り組む際にのみ、その価値が最大化するため、IMPROVE-IT Trial成績が臨床ケアにどの程度インパクトを持つかについて検討しています。

1） IMPROVE-IT Trial に合った最近のACS患者の割合と、2） 臨床試験参加者と比較してのそれらの患者の特性はどのようであったかを決定するために、米国心臓学会 （ACC） practice innovation and clinical excellence （PINNACLE）の外来心臓病学診療レジストリーのデータが用いられました。

2013年1月～2014年9月の間に、182診療において28454人のACSを有したレジストリー患者が同定されました。これらの内、10228人（35.9%）がIMPROVE-IT基準に、あまり大きくない診療変動で合致しました。IMPROVE-IT患者と比較して、レジストリー患者は有意に年齢が高く、ほとんどが女性で、著しく高い割合の末梢性動脈疾患、心不全、高血圧を有し、適した2次予防薬物治療を受けていませんでした。

このように、RCTでみられた simvastatin/ ezetimibe の効果がACSを有する現在の実地診療患者で期待できるかは疑問でした。著者たちは、実地臨床の世界では医師は治療決定にあたり、年齢がより高く、病状が重く （multimorbidity）、服用薬剤が多い （polypharmacy）ことにより配慮しなければならない。臨床試験の参加者リクルートに際しても、リアルワールド患者の特性にもっと緊密につながった臨床試験への戦略が必要であると指摘しています。

Editor’s noteは、著者たちはRCTの研究母集団に対してリアルワールド母集団を比較する重要性にハイライトをあてた。この問題はIMPROVE-IT trialのみのものではない。この研究はRCTの所見を補うデータレジストリーの必要性にハイライトをあてていると述べています。

当日のディスカッションでは、IMPROVE-IT trialの成績について、話題提供者はRCTの被験者とリアルワールドの患者の違いに強い関心があったため、著者たちの指摘している上記に加え、ハザード比の95%信頼区間が　0.89-0.99と上限が1に近いことなどにふれたのですが、そもそもNEJM誌（2015）の原論文を読むと、総死亡 （death from any cause, 3次エンドポイント）が単独群1231/9077　（15.3%）、併用群1215 /9067 （15.4%） （ハザード比0.99, 95%信頼区間 0.91-1.07, p=0.78）と差がないことが注目され、コレステロール低下剤の存在意義自体に疑問がある。いつ服用を止めてもいい薬剤でないかとの指摘がありました。

薬剤師　寺岡

この集会の前に、研修医の森本氏とお会いし、ご一緒に参加しました。彼は、ハワイで母里（もり）啓子先生の本を読んだことがあり、一度お会いしたいとのことでした。

今年も内容は盛りだくさんで、まずは母里先生のお話で、レジュメでは「ワクチンは不完全なもの」「病気の撲滅はワクチンでできたのではない」「同時接種はやめるべき」「子どもは感染症の盾でない」という基本的な内容を、様々なエピソードをふんだんに交えながらお話しいただきました。私は診療所では同時接種は例外的にしかしていませんが、単独接種の利点が本当にあるのか悩んでいるところで、今後より詳しく検討が必要かと思いました。

続いて、HPV（子宮頸がん）ワクチンの被害者の親御さんお二人（HPV薬害訴訟原告団長・酒井七海さん、全国子宮頸がんワクチン被害者連絡会神奈川支部長・山田真美子さん）から、お子さんの症状、それに対する医療機関の理不尽な対応、ワクチン救済制度の極めて反被害者的内容が切々と訴えられました。私は、長期に続くつらい症状と立ち向かってゆかなければならない娘さんとご家族などの気持ちを強く感じて涙がでました。医問研はこの問題には小林さんの文献調査報告などを中心にしながら、いっそうの取り組みをしなければならないと感じました。

昨年、数十年全く患者の出ていない北海道への日本脳炎ワクチンの導入に反対する署名活動などを報告された北海道ワクチントーク代表荻原敏子さんから、その後の誤接種問題への取り組みや学習会開催などの報告がされました。

青野典子さんから副作用の報告がなされました。当日の資料には具体的な副作用のデータが掲載されています。

古賀真子さんは次々と出てくるワクチンと予防接種制度の問題点を報告されました。私が以前からお母さん方に説明する項目の一つに「予防接種は義務か？」がありますが、この問題についても明確にしていただきました。今後診療で活用したいと思っています。

栗原敦氏は審査請求からみた被害者救済と題して、被害が出ても認否についての審議が極めて遅いこと、迅速化を求めて活動されていることなどを盛りだくさんに報告されました。

最後に私がタミフルなどのWHOの決定について報告させていただきました。貴重な時間をいただきありがとうございました。

その後に開かれた懇親会では、養護教員の方々とお話できる機会を得ました。ワクチン問題についても、労働組合を構成している養護教員の方々の参加を大変力強く思いました。それは、英国医師会雑誌BMJがストライキ・デモをしている公務員である医師に支えられて、この種の雑誌としては世界で最も科学的な立場を続けていることへの思いもあり、養護教員組合の方々が、今後の医療内容を科学的にするための大きな力となってくれると感じました。

はやし小児科　林

1. ワクチンにより突然死が増加する。
2. 突然死の原因はワクチンである。
3. ワクチンでの死亡を突然死として、ワクチンの副作用を隠す。
4. 突然死はワクチンと関連しない。
5. ワクチン接種により突然死が減少する。

などの意見が考えられます。

日本では、元気だった乳児が眠っている間など親の知らない間に突然なくなるSIDSで年間約150人が命をなくしています。最も効率的な予防法は赤ちゃんを仰向けで寝かせることで、医問研はこれを無視していた日本の学会や厚労省に認めさせ、年間500人以上から激減させることに貢献しました。

それはともかく、SIDS の8割が4ヶ月まで（Trachtenberg FL et al. Pediatrics 2012; 129: 630-638）ですので、それを当てはめると150の80％、120人が生後4ヶ月までに死亡していることになります。ワクチンは2ヶ月以後に始まりますから、多くのワクチンを接種している生後2.3.4月の期間には平均で各月30人、毎日1人死亡していることになります。

他方で、副作用報告は、決して全例ではなく、死亡を診た医師の届け出に頼っており、関連ないと思われれば除外され、しかも製薬企業へ届ければ（届けなくても）その影響も加わるかも知れません。少なくとも、死亡した子どもはワクチンと一定期間内なら全て報告される体制が必要です。

しかも、SIDSは年間150人、ワクチン後の「死亡」は少なく見積もると年間10人未満です。こんなまれな疾患の場合、「症例対照研究は、証拠の上下関係の位置は低いがこのデザインは、通常まれな疾患の研究にはただ一つの選択肢となる。」（Trisha Greenhalgh、EBMがわかる、金芳堂1999年）

そこで、まずは症例対照試験の検索から始めました。
残念なことに、コクランライブラリでは見つかりません。

次に、PubMedで[vaccine and sudden infant death syondrome and case control study]で検索しますと、たった20件がヒットするだけです（別の検索方法が必要かも知れませんね）。

これらの要約を読んでみますと、症例対照試験は6件、3症例研究を見直した1件、メター分析が9試験を集めたものと4試験を集めたものが各1件ありました。それらの多くは、「関連なし」との結論ですが、全細胞百日咳ワクチン（古いワクチン）ではオッヅ比で2.28に増加する、4種混合が95％有意でないが増加傾向、3種混合の接種3日以内では7.3倍、など気になる報告ありました。

グーグルでは同じ検索語でも無茶苦茶多くヒットしますので、「なぜ症例対照研究は乳児突然死症候群とワクチンの関連を示さないのか」という難しい統計を使った論文も見つかりましたが、とりあえずペンディングとしました。

症例対照研究は多くのバイアスを含みますので、その影響を排除しながら結論を出さなければなりません。

次回は、上記でヒットした文献の本文を読み、報告したいのですが、どなたかご一緒に簡単なレビューをしませんか？

はやし小児科　林

日野行介氏は毎日新聞記者で、その著書を通じてご存じの方も多いと思います。「この国の政府が、原発事故の実態に沿い、被災者の意志を尊重した政策をとっているのか、また誠実に遂行しているのか、という観点で報道を続けて」きて、その中で「チェルノブイリではどうだったのか」「政府はこの知見をどう扱ってきたか」をテーマに、尾松亮氏と2013年夏に出会うことになります。

尾松亮氏はロシア大学文学部大学院への留学経験があり、「大惨事と向き合い続け」「チェルノブイリ被災者の保護制度を調査」されていました。「（2011年11月に）チェルノブイリ原発事故の国家補償法、いわゆるチェルノブイリ法を日本に紹介し、’12年6月に全会一致で成立した議員立法『子ども・被災者生活支援法（以下、支援法）』を生んだ人」で、著書に「3・11とチェルノブイリ法―再建への知恵を受け継ぐ」、共著に「原発事故 国家はどう責任を負ったか―ウクライナとチェルノブイリ法」があります。

6月5日、福島県県民健康調査第27回検討委員会は本年3月31日現在、穿刺細胞診で甲状腺がん細胞が検出され「悪性または疑い」とされたのは191人、手術を受けたのは152人と公表しました。112人が「悪性または疑い」であった‘15年3月、「わが国の地域がん登録で把握されている甲状腺がんの罹患統計などから推定される有病数に比べて数十倍のオーダーで多い」と認めたものの、同委員会甲状腺検査評価部会「中間とりまとめ」での「放射線の影響とは考えにくい」との判断が、その後も撤回されないでいます。この判断根拠となっているのがチェルノブイリ事故との比較です。

①チェルノブイリでは4～5年後甲状腺がんが多発 ②チェルノブイリでは事故時5歳以下の層に甲状腺がんが多発
③福島県では被ばく線量がチェルノブイリ被災地と比べてはるかに少ない

「チェルノブイリ被災国が提示するロシア語原文の資料と、付き合わせての検証作業をはじめた」尾松氏は、’11年刊行の「ロシア政府報告書」を「無視できない検証力のある資料」として取り上げます。「健康被害を積極的には認めない、きわめて保守的な論調に見えた」報告書には、「『チェルノブイリでは』」と検討委員会が提示する説明と、いくつかの点で明確に食い違う事実が示されていた」のです。本書の第2章「歪められたチェルノブイリ甲状腺がん」に詳述があります。

「国が原発事故のリスクと被害者の権利を認めて支援するという根本思想が土台にある」支援法が理念法にとどまらず、子ども、被災者の立場から具体化されていれば、本年3月末での住宅支援打ち切りや年50mSvの被ばくを容認する避難指示解除の政策は出現しなかった筈です。ロシア語圏でない私達を乗り越えて、この法律が何故そして、どの様な力によって骨抜きにされたのかが、第3章「日本版チェルノブイリ法はいかに潰されたか」で展開されています。

真実を知ることを阻まれるなかで、「民主主義」は成立するのか？と著者たちは訴えています。

小児科医　伊集院

●写真や遺書を公開しない。
●具体的な自殺方法詳細に報告しない。
●自殺理由を単純化しない。
●自殺を賞賛したりセンセーショナルにしたりしない。
●宗教的または文化的固定観念を使用しない。
●責任を何か（誰か）に割付しない。

そこに書かれている、これらの禁止項目をマスメディアは破り、学校現場だけが自殺の原因と思わせる報道がされています。現在のマスメディアの報道のあり方が自殺へ導いているように見えます。では自分には関係ないのでしょうか？

抗うつ薬の自殺企図、念慮は何度も注意喚起されていますが、抗菌薬で自殺リスクが高まることについては知られていません。薬剤師として今まで1度も患者さんに抗菌剤の自殺リスクを説明したことがありません。「キノロン抗生物質と自殺行動：世界保健機関の副作用データベースの分析と潜在的メカニズムの議論」PSYCHOPHARMACOLOGY, 233, 2503-2511, 2016 はキノロンの使用が自殺行動などの精神医学的有害反応のリスクを増加させる可能性があることからWHOの個別症例安全性報告書（ICSR）データベースであるVigiBaseから他の抗生物質と比較して、自殺行動の報告とキノロンへの暴露との関連性を調べたものです。結果は「1970年12月から2015年1月までに、992,097件の抗生物質関連有害反応が確認されました。そのうち608件は自殺の97件を含むキノロン関連の自殺行動であった。他の抗生物質と比較して、自殺行動（調整報告オッズ比[ROR] 2.78,95％CI 2.51-3.08）のキノロンの報告が増加した。」とあります。この薬を服用していた場合、自殺した本人に自覚がなくても抗菌薬がきっかけで自殺したのかもしれません。

WHOは自殺は決して1つの要因または出来事から生じる結果ではないと書いています。自殺の危険が高い人に親身に関わるとしがみつくように依存されることがあります。昼夜を問わず何日も電話で相談されたとき24時間あなたは機嫌よく話をきいてあげられますか？友人が自殺した知人は、時間がなくて「後で電話掛け直すね。」が最後の言葉になったと後悔し続けています。文部科学省は「教師が知っておきたい子どもの自殺予防」のマニュアル、厚生労働省は自殺対策、予防啓発などさまざまな取り組みを行っています。一人一人が正しい自殺予防の知識をもつことがとても大事です。

薬剤師　小林