7月例会では、Real World Data（RWD）の新薬承認への活用が論議されるなかで、FDAがランダム化比較試験（RCT）なしに、RWDをもとに承認したと報道されたuridine triacetate をとりあげました。この薬剤は緊急解毒剤で、既存の解毒剤が存在せず、これまでは生存率が16%程度に過ぎなかったのに、94%の生存率を示し効果の違いがはっきりしているので、その点では納得できました。ただし、この試験が clinical studies と銘打ちながら、通常の臨床試験（CT）でなく「コンパッショネート使用（CU）プログラム」の1つである米国のexpanded access program （EAP）で行われていることが問題となりました。

CUとは本来CTに参加できない命を脅やかされている患者に未承認薬アクセスを倫理的観点から可能とする例外的制度で、その規制はCTよりも緩やかです。しかしCTを用いるべきところにCUを用いた例は非常に多く、両者の違いをあいまいにし、CTで有効性・安全性を確認して販売承認を認める薬事制度を切り崩す危険もあります。
今回は、そうした問題点を認識するうえで適切な、最近BMC Medicine 2017;  15: 136にオープンアクセスで掲載されたワルシャワ大学Borysowski Jらの「CUにおける倫理レビュー」の論考を取り上げました。

CUが「CTの外側での未承認薬の使用」であることは、米国FDA、欧州EMAの規制庁のウェブサイトには明記されています。しかし米国ではCU／EAPがCTの大枠の中で扱われ、欧州（EU）では加盟各国にCUの運営をまかせたなどで、実際には徹底せずあいまいになっています。各国のCU規制には大きなばらつきがあり、とりわけCUに研究倫理委員会／研究審査委員会の審査を求めているのは若干の国のみ（例えば米国、スペイン、イタリー）で、他の国では求められていません（例えばカナダ、英国、フランス、ドイツ）。

CUには治療と研究の様相 （aspects）のユニークな組み合わせがありますが、倫理委員会のレビューを不要とする主な根拠は、CUは治療の一種で生物医学的な研究でないとします。これに対し著者たちは倫理委員会レビューが必須と主張します。その理由は、1） CTではないが、いくつかの研究の様相を含む、2） 有効性安全性の証明されていない未承認薬を用いる、3） 未承認薬使用を願う患者には脆弱性 （vulnerability）があり、インフォームドコンセントをきちんと行うのは難しい、4） 未承認薬使用を願う患者は重篤な医学コンディションにあり、医師にはその資格（qualification）の倫理審査が必要、5） 病院管理者の評価も必要、5）　公正な患者選択が必要などです。

このように著者たちは、CUにも患者を守る倫理審査が必要であることを強く主張します。個人の患者の治療でCUが研究様相を含まない場合も、未承認薬の使用が含まれているので、倫理審査の必要性は変わらないとします。インフォームドコンセント審査の必要性では、患者の脆弱性に2つのシチュエーションがあり、1つは治療する医師が同時に研究者である場合で、患者の治療よりも研究が優先される利益相反で、いま1つは企業の商業的な関心に伴う患者の利己的利用があげられています。なお、CUの倫理レビューには今後CUを専門とする倫理審査委員会が必要かもしれないと書かれています。

著者たちはまた、CUは未承認薬の安全性有効性のデータ資料として重要な欠陥があり、実際の集められたデータの価値は限られていると指摘しています。ところがCUプログラムはCU Studyなどとして安全性だけでなく有効性の評価にも用いられています。近年、CUプログラムは「リアルワールド」セッティングにおける未承認薬の有効性安全性データを得るために、数百、場合によっては数千の患者集団を含む大きな規模の試験を行っています。著者たちはCUはもともと未承認薬への患者アクセスを例外的に可能とする仕組みであることから、患者の受け入れ基準・除外基準がRCTと比較して緩やかなため可能になっていることを指摘しています。

薬剤師　寺岡

今回で“がんの真実シリーズ”は終了です。3回にわたり、いかに現在のがんに関するパラダイムが誤ったものであるか、をみてきました。さらに詳細に知りたい方は、ぜひボストン大学生化学教授Thomas Seyfried博士の著作“Cancer As a Metabolic Disease”をお読みください。

大阪大学大学院　博士課程3年　松本有史

1 Fleming PF et al.BMJ2001; 322: 1-5
2 Jonville-Bera AP et al.Br clin pharmacol, 2001; 51: 271-276
3 VennemannMM et al.vaccine2007; 25: 336-340

この結果の読み方には色々あるかと思います。一つは、Hibが入っても突然死は減少するという考え。しかし、これまでのDPTやポリオ、肝炎ワクチンを含めたメタアナリシスでは、ORs=0.54（95%CI：0.39-0.76）と、5割程度に減少するとの結果でした。ヒブを入れると20％程突然死の減少が少なくなるとも受け取れます。また、調査方法の違いなどもあるので、何とも言えないかも知れませんね。
皆さんはどうお考えでしょうか？

次回は、症例対照試験の弱点である、ワクチン群と対照群との調査対象が、「健康効果」なども含めて大変違う群であることを克服するとして’Self-controlled case method （series）’という方法が採用されているようですので、これを検討します。

はやし小児科　林

1）全区間から検出するという作為

Scherb・森・林論文では、まず大きな変化のある時期を統計的に捜して、その時点を境に前後での回帰曲線（いわゆる傾向）を比較して、統計的に有意な変化があるかをみています（図1、実線）。これに対して高橋論文は全区間の回帰曲線（点線）に対して、有意な変化のある月だけを検出するという方法を採用しています。全区間の回帰曲線を基準にすると、ある時期以降の増加傾向が織り込まれてしまって、有意な増加がかき消されてしまう問題などがあります。

2）県ごとに分けるという作為

岩手、宮城、福島、茨城、栃木、群馬6県の周産期死亡数は年間約700から約400に減少してきています。400という出現数の95％信頼区間は400±40で10％を超える変動を有意差ありと判定できることになります。県ごとに分けると70前後の数になります。70の95％信頼区間は70±16.7で、24％を超える変動が無ければ有意差ありと判定できないことになります。県ごとに分けるというのは出現数を少なくして有意差が出ないようにしているということです。

3）2005年からのデータを使うという作為

福島県単独の周産期死亡率の2001年からの月次経過を図2に示します。2012年1月で区切ると回帰曲線の上昇（21％）を認めます。2012年1月から2015年12月までの周産期死亡数は262人（95％信頼区間230～294）で期待される周産期死亡数217人を上回っています。
全期間を基準にしても2011年の有意な減少、2012年の有意な上昇がありそうです。
問題は当該論文では2005年1月からの分析をしていることです。このデータに改ざんはありませんが、2005年4月と6月と極端に低い値となった直前の時期から開始し、2011年12月まで増加傾向を示すことで2012年1月以降の増加を隠しています。
そもそも、減少傾向にあるべき周産期死亡率が福島県では上昇傾向にあったということ自体が胡散臭い分析です。

4）岩手県を除くという作為

岩手県の月毎の周産期死亡率の推移をみると、2012年に3回の大きな上昇が見られます。自説に都合が悪いので削除した疑いがあります。

保健所　森

福島県内から協力していただいた小児は 37 名で、測定のべ人数にすると75名になる。参加時の年齢は 3 歳から 16 歳で男女比はほぼ同数である。計測は 2014 年 2 月から 2016 年 3 月にかけて実施した。西日本から協力していただいた小児は 25 名で、年齢は 2 歳から17歳である。男女比はこちらもほぼ同数である。

西日本の子どもの測定結果では、大分県の子どものみスペクトル上で Cs-137 のピークが見られたものの他県では全て未検出であった。福島県近隣の茨城県の男児は、彼が 15 歳から 17 歳まで2014 年 2 月から 2017 年 1 月にかけて継続的に計測を行った。

福島県から送られてきた尿試料のうちの幾つかを、より高い検出能力のあるシステムを有している京都大学原子炉実験所の今中哲二氏にクロスチェックをお願いした。事故直後では Cs-137 と Cs-134 の放射能は同程度であったが、Cs-137 の半減期が 30 年であるのに対して Cs-134 のそれは約 2 年と短いため、その比率（Cs-134/Cs-137）は時間とともに低下する。クロ スチェックの結果 7 個の試料のうち 4 個からは 0.03 Bq/L 程度の Cs-134 が検出され、その比率からこれらの放射性セシウムが福島第一原発事故由来であることが確認された。尿試料から Cs-137 が検出された場合、Cs-134 は未検出であっても、それは福島第一原発事故由来と考えてよいだろう。

福島県の子どもらの測定結果は、Cs-137で見ると最頻値は0.16から0.20Bq/Lであり、最大値は0.30Bq／Lであった。Cs-137の検出は75検体中54検体で7割を超えた。2年目の測定からは尿比重補正を行い、32検体中21検体の尿からCs-137が検出され、尿補正値はほとんどの場合において濃度をより高く示した。

福島県の子どもら及び茨城県の子どもの尿を継続的に測定した結果、福島第一原発より60～70キロ離れてはいるが、体内セシウムの値は変動するものの常にCs-137が検出される子どもが多い。これは、一定量の摂取があったと考えてよいだろう。放射性物質の拡散は風向きやその強さに依存し、県境には阻まれないことを意味している。

（論文ダウンロードは以下より）　http://www.lib.kobe-u.ac.jp/repository/81009860.pdf

南福崎株式会社 測定室　斉藤さちこ

公益社団法人日本精神神経学会から「薬物乱用防止の観点からの販売中止の要望」を受け塩野義はベゲタミン配合錠を販売中止にしました。今年3月で供給停止、来年3月31日で経過措置期間終了という案内を出しています。ベゲタミン配合錠は統合失調症、老年精神病、躁病、うつ病又はうつ状態、神経症おける鎮静催眠 に使用されてきた薬でクロルプロマジン塩酸塩・ プロメタジン塩酸塩 ・フェノバルビタール の合剤でそれぞれ単剤の薬は存在しますが簡単にのめる薬はなくなります。少し前に同じく依存性の高い不眠症治療剤エリミンも販売中止となり、今年の3月末で経過措置期間を過ぎ服用できなくなりました。ベゲタミン配合剤は闇で赤玉・白玉と呼ばれ処方薬を取引していることがよく報道されています。依存性が高く危険なこれらの医薬品の製造中止・販売中止となり、これらに代わるものを探す人達が増えても不思議ではありません。

ブロバリン原末の一般名はブロムワレリル尿素といった方が馴染みあるのですが第15改正日本薬局方からブロモバレリル尿素と表記されるようになりました。劇薬であるブロモバレリル尿素は古くから多くの市販薬に含まれていて大手企業である大正製薬が解熱鎮痛剤として出しているナロン錠・ナロン顆粒にも含まれています。1錠にブロモバレリル尿素200mg含有（15才以上2錠・8－14才は1錠服用・8才未満服用不可）、1包にはブロモバレリル尿素200mg含有（15才以上1包・11-14才2/3包服用・7-10才1/2包服用・3-6才1/3包服用・1-2才1/4包服用・1才未満服用不可）どちらも1日3囘まで服用できると書かれています。

医療用医薬品ブロバリン原末では「不眠症には、ブロモバレリル尿素として、通常成人1日1回0.5～0.8 gを就寝前又は就寝時経口投与する。不安緊張状態の鎮静には、ブロモバレリル尿素として、1日 0.6～1.0gを3回に分割経口投与する 」とあります。 「市販鎮痛剤常用量の服用による慢性ブロム中毒の1例」日本老年医学会雑誌　2001: 700-703を読むとなぜこれが市販品として、また子供に使用され続けているのか腹立たしく感じます。ブロムは蓄積性が高く小児や幼児に服用させると脳へのダメージが本当に心配です。もちろん海外では販売されていません。ブロバリン原末の添付文書では習慣性医薬品・劇薬に指定されている一方でナロン錠・顆粒は第2類医薬品指定され薬剤師でなくても登録販売者であれば販売することができます。添付文書の記載にも大きな差があり同じ薬の説明とは思えません。医療行政は一体なにを規制しているのでしょう？

薬剤師　小林