韓国の原発は現在24基あり、28基まで増設予定だそうです。東海岸に集中しているため事故が起これば日本が被害にあいます。そのため脱核（脱原発）には日韓の連帯が必要です。慶州から27km離れたところに原発が集中している地域があり、原発銀座から30km圏内に130万人が居住しています。慶州の課題として、老朽化した月城（ウォルソン）原発1号機の廃炉（住民勝訴）、廃棄物処理問題、中間貯蔵施設建設問題、移住の問題等が挙がっています。慶州では2014年に「慶州核安全連帯」、2016年の地震の後「脱核慶州市民連帯」という団体を結成し、毎週木曜の脱核デモや電力会社前での中間貯蔵施設建設反対の集会などを行っています。全交の金曜日関電前行動と通じ合うものです。月城原発近くのエナジーファーム内に反原発のテントが設置されています。この海の海女の3分の1の12名は甲状腺がんの症状が出ていると言われます。月城原発近くの住民は原発の稼働している40年間被ばくし続けてきました。また土地を売って移住しようにも買い手がつきません。出て行きたくても行けず、土地を国が買い取り、移住させるよう要望しています。大きな地震になれば6つの原発の複数が事故を起こす可能性は高いです。韓国の食料の基準は日本の基準に従っています。日本は被害が正確に発信されていないのではないか、積極的に日本から発信することで韓国の原発をなくすことにつながると住民は訴えます。この地域で92人の甲状腺がんを発症した人が電力会社に訴訟を起こしています。また原発から10km以内に5年以上暮らして、甲状腺がんの手術をした人に集団訴訟を呼びかけたところ全国で620人が立ち上がりました。

今号では森さんが5月3日から6日のZENKO日韓平和・反原発連帯ツアー参加を報告されていますが、放射線障害について韓国との学者とも交流ができました。7月29日にはZENKO in大阪で「福島・韓国と共に。放射能被ばくと原発再稼働に反対する」分科会が開かれました。韓国から、放射能による甲状腺がん被害を訴えて第1審に勝訴した裁判の取り組みなども交流しました。今後、韓国の学者・活動家と共に、反原発、放射線障害の実態を明らかにする取り組みを深めてゆきましょう。

RCT（ランダム化比較臨床試験）というと大規模な臨床試験を連想しますが、今回は1人の患者で複数の治療をクロスオーバー（交差）で比較する、患者ひとり単位のRCTないし臨床試験をとりあげます。米国AHRQ（医療研究品質局）は、2014年に「N-of-1試験のデザインと実行」のユーザーガイドを出していますが、そこでは「N-of-1試験」を「臨床医学におけるN-of-1試験は、1人の患者で行われる多重な交差試験で、通常ランダム化され、しばしば遮蔽化される」と定義しています。
大規模なRCTはその性格上将来の患者のために行われますが、「N-of-1試験」の大きな利点は、治療効果が現実の患者のためになることにあります。実際、希少遺伝疾患の多くの患者がN-of-1 臨床試験への参加を望んでいます。「N-of-1試験」はEBM（根拠に基づく医療）のビッグネームのひとりであるGordon H. Guyatt （カナダ・McMaster大学）が中心となり、同じ大学のDavid L. Sackettたちとともに普及に力を入れてきた試験方法です。
ひとりの患者において交差を繰り返して比較するという性格上、「N-of-1試験」は慢性で比較的安定な疾患が対象となり、治療効果の開始がすみやかで治療が適切な期間持続するなどの条件がつき、対象は限定されます。この点で大規模なRCTとは棲み分けがあります。
RCTでのエビデンスが確立されないままに、有効として日常的に用いられている医薬品などの再評価などにも役立つとともに、「精密医療 」（Precision Medicine: 個別化医療、層別化医療）の方向とも合致するなど、今後一層の活用が期待される試験方法です。

[文献1]　Guyattがn-of-1ランダム化比較試験についてまとめた1990年の文献
Guyatt GH et al. The n-of-1 randomized controlled trial: clinical usefulness. Our three-year experience
（n-of-1 ランダム化比較試験: 臨床的有用性　われわれの3年間の経験） Ann Int Med 1990; 112: 293-9.

実地臨床におけるn-of-1 ランダム化比較試験の実現可能性 （feasibility） と有効性のレビュー。個々の試験は二重遮蔽、ランダム化、多重クロスオーバーで実施。コミュニティ医師とアカデミック医師の要求で設立したn-of-1サービスがすべての試験に関与した。対象は慢性で比較的安定な疾患とした。治療は効果の開始時期が速やかで、アクションの終了と適切な治療持続について知られており現実的な持続のものとした。治療の選択と用量の選択は医師の判断によった。患者の症状は4から7個で、重症度は7ポイントスケールとした。n-of-1試験のインパクトは、医師と患者が協同して行った試験の後に、意図した目的に対し明確な臨床的または統計的回答が得られたかを医師から7ポイントスケールで聴取した。
試験デザインは、アクティブドラッグとプラセボのペア、高用量と低用量のペア、ファーストドラッグと代替ドラッグの組み合わせなどである。投与順はランダム化した。われわれは少なくとも3つの治療が完了することを推奨した。
さまざまな臨床状況で73のn-of-1試験が計画された。開始された70のn-of-1試験のうち、57が完了した。完了しなかった理由は患者または医師のコンプライアンスの悪さ、患者の併発した疾患であった。完了した57のn-of-1試験のうち、50が明確な臨床的または統計学的回答が得られた。われわれはこれらの結果は、実地臨床におけるn-of-1試験の実現可能性と有効性を示していると解釈する。

[文献2]
Guyatt G et al.　 The history and development of N-of-1 trials.　（N-of-1試験の歴史と発展）
J Roy Soc Med 2017; 110: 330-40.

1676年　最初のクロスオーバー試験　下肢浮腫に対するストッキングの効果　Wiseman R
1984年　adaptive design（適応力のあるデザイン）原理 のN-of-1試験への応用　Baskerville JC
1986年　Guyatt GやSackett DなどカナダのMcMaster大学の臨床研究者たちのグループによる
「最適な治療の決定―個々の患者でのランダム化試験」の論文がニューイングランド医学雑誌（NEJM）に掲載。彼らはこの中でそうした研究を「N-of-1 RCT」と命名。
「N-of-1 RCT」は介入原因と効果の基礎を提供できる厳密にコントロールした介入研究としてユニーク。2つまたはそれ以上の治療時期に介入と対照のペア、理想的には患者とヘルスケア提供者の両方に遮蔽した、ひとりの患者での試験に焦点。アウトカムは個々の患者が報告した患者経験。

N-of-1試験が適した対象
介入やその中止に速やかに反応する対象疾患に最適。とりわけ有用なのは患者により反応性が大きく異なる場合。例としては慢性疼痛や閉塞性肺疾患のような反応の違いが大きい場合や、通常のランダム化比較試験では症状を有する割合が非常に低い場合、通常の試験で参加する患者とは異なる医学的に複雑な患者、長く続く消化障害でのプロトンポンプ阻害剤のような治療に不確実性のある患者に長期に使用する場合など。

N-of-1試験サービス
McMaster大学はN-of-1試験の促進のために、独自のN-of-1試験サービスにとりくみ、また1988年にはそれらの経験から臨床医へのガイドを作成。しかし残念ながらN-of-1試験の実施に臨床コミュニティの関心は大きいと言えず、継続ができていない。米国ワシントン大学のN-of-1臨床サービス、オーストラリアのナショナルN-of-1研究サービスも一時期のイニシャティブにとどまっている。

医薬品開発とN-of-1試験
N-of-1試験は医薬品開発にも有用と考えている。理由は医薬品コストの高さ。費用のかかる大規模なRCTの前にN-of-1試験を行うことが、1） 有効性の早期評価を助ける、2） 伝統的なやり方よりもずっと安価、3） 反応の予測因子を同定できる。しかし、医薬品開発への応用の試みは散発的で成功していない。

実地臨床の革新とN-of-1試験
N-of-1試験が速やかに実地臨床の革新につながるという早期の期待はうまくいっていない。散発的な成功例はあるが、臨床医はN-of-1試験をめったに使わなく、またほとんどの医師がN-of-1試験について知らないままであるのが現実である。

直面する課題と今後の方向
Oxford EBMセンターはN-of-1試験をRCTのシステマティックレビューと肩を並べる「レベル1」のエビデンスに分類している。RCTメタアナリシスにN-of-1データを含めることはポピュレーションでの治療効果の精密さを改善し、治療効果のよりパワフルで信頼できる評価を可能とする豊かなデータソースになると思われる。この例は伝統的なランダム化比較試験の一定のエビデンスがある条件のもとでも、 N-of-1試験が妥当性をもつことに焦点をあてた。
カナダのAlberta大学グループは、N-of-1試験報告の質の改善とともに、試験登録にN-of-1試験プロトコールを含めることの推進を意図し、試験報告時のチェックリストとしてCONSORTのN-of-1試験用拡張版 （CENT） を作成した。またSPIRITのN-of-1試験用拡張版 （SPENT）を作成した。
また日常のRCTのclinicaltrials.gov への電子登録と同様に、N-of-1試験でも電子登録を行うようにしていくことが課題である。
N-of-1試験は、それまで得られた情報を最大限活用できる柔軟な学習能力のあるベイズ統計学の方法と adaptive design （適応力のあるデザイン）を統合して、方法論の進歩が治療効果推定へのN-of-1原則の最適使用を促進すると期待される。
また、N-of-1試験は、population の平均への最良のものを評価する RCTと異なり、個々の患者に最良のものが何かを評価する。N-of-1試験は患者個人を対象としたケアへのエビデンスに基づくアプローチを提供することによって、患者中心の研究の発展をサポートする。N-of-1試験は、ケアの向上に役立つ可能性をもつ「ビッグデータ」の出現とともに、どのようにケアを改善させるか学ぶ機会を提供できる。N-of-1試験には、標準的試験を実施する研究努力として、また研究設定の外で臨床ケアを改善する戦略として、その両面でそれぞれ将来性がある。

例会のディスカッションでは、個々の患者を重視する方向はいいのではないかと合意した。N-of-1試験のアウトカムは患者や医師の主観的アウトカムだけでなく臨床検査値などの客観的指標は用いられないのかという質問がだされた。これについては臨床マーカーの使用も可能である。また、伝統的なRCTではフィッシャーなどの推計統計学を重視してきたが、新しい情報を得たら今までの考えを修正して新しい考えをもつという人間の考え方にも似た「ベイズ統計学」（ベイズは人名で英国の数学者・牧師のThomas Bayes 1702-1761に由来）の考え方についても、更に知識を深める必要性があるとも話合われた。

薬剤師　寺岡章雄

はやし小児科　林

保健所　森

＜原発被災者の現状＞
これまで福島における甲状腺癌の多発はスクリーニング効果といわれ、検査による過剰な検出によるものであって実際の甲状腺癌の発生頻度は他の地域と大差ないとされてきた現状があります。そしてこの解釈は転移の有無、再発と再手術を受ける子供が多く出ているにも拘らず是正されることはありませんでした。
さらに悪い事に、この解釈は甲状腺癌と診断された患者を傷つけるのみならず、避難地域の解除、避難住宅からの追い出しといった子供の避難の権利を奪う行為へとエスカレートしてきております。しかも原発事故の影響を否定される中で、術後生涯飲み続けなければならない薬剤についても、いつ補償が切られるかという不安が患者の間には常に悩みのタネとして付きまとう事となっており、さらにはこのような患者が出た周囲の被災者にとっても「明日は我が身」とこの状況を憂う不安な日々を送っておりました。斯様な不安感こそが原発の避難者に帰るに帰れない現状を創り、避難先での自死や孤立の果ての孤独死といった悲劇の連鎖を生む元凶となっているのです。

＜山本先生の分析＞
そもそものこの様な解釈に至っていた原因は、これまで福島県内で行われてきた県民健康調査の結果が線量の高い地域と低い地域で差を見出すことが出来なかった事に起因しておりました。山本先生は先行検査および本格検査（1巡目）が終了した時点での甲状腺がんと放射線量の容量反応関係を分析する事により当該疾患の多発の原因がスクリーニングによる見かけ上の多発か放射線による多発かの論議について考察されておりました。発表によるとこのような結果が出された原因は被爆線量毎で検査をした時期のずれと、発生頻度の補正無しのグラフ化にあるのではないかとの事で、これらの補正を行い分析をしたものでした。この分析の中では県民健康会議発表データと比べた際のデータの妥当性についても評価されており、非常に精密に分析がなされているという印象を受けました。

＜分析結果＞
分析は福島県立医大が分類した4地域（4群）における罹患頻度と線量の単回帰を行ったものでY＝5.3X+19.3, F=283>F（0.975）=38.5, P=0.004, R2=0.993と云ったグラフとなり、誰が見ても空間線量と罹患率が相関しているというものとなっており、統計学の不勉強を思い知らされる感嘆のグラフでした。
大学時代の学生実習の中和滴定グラフもここまで綺麗な直線が引けるものではありませんでした。この講演を聞く機会を頂けたことに心底感謝しております。

磐城　馨

顎骨壊死検討委員会ポジションペーパー・2016年を読むと、抜歯を前提にした休薬は必要なのか不要なのか理解に苦しみます。委員は日本骨代謝学会・日本骨粗鬆症学会・日本歯科放射線学会・日本歯周病学会・日本口腔外科学会・日本臨床口腔病理学会で構成されており、日本骨代謝学会・日本骨粗鬆症学会・日本歯科放射線学会の委員の利益相反には多数のメーカーが名を連ねていますが、日本歯周病学会・日本口腔外科学会・日本臨床口腔病理学会には「無し」とだけ書かれています。唯一、歯科チームで利益相反がある日本歯科放射線学会の松本歯科大 歯科放射線 ・田口明教授の骨密度測定装置等医療機器会社のHP：GE　Healthcare に寄稿されている「ビスフォスフォネート製剤関連顎骨壊死・骨髄炎の現状とその問題点」には［日本骨代謝学会のposition paperの「休薬基準」は一つの基準であり，1人1人の患者にすべて当てはまるものではない．勿論，既存骨折もなく，骨密度も骨代謝マーカーも正常まで改善されているのであれば，医師との連携で「休薬」という選択肢も選べる患者はいるであろうが，歯科医師側より積極的に「休薬」を望むのは非常に危険であり，「休薬」をした挙げ句に顎骨骨髄炎と骨折が起こった場合は極めて取り返しはつかないものとなることを歯科医師は忘れないようにしなくてはならない．] と書かれています。休薬を歯科医がお願いして骨折したら歯科医の責任と言わんばかりの内容に驚きます。

ビスフォスフォネート（BP）系骨粗しょう症薬は骨の新陳代謝に関わる、破骨細胞の働きを抑える薬です。FDAはBP治療が4年以上で顎骨壊死の発生率が上昇すると報告しています。添付文書には「長期使用により非外傷性の大腿骨転子下及び近位大腿骨骨幹部の非定型骨折が発現の報告がある。」と記載されており、海外では、3〜5年の使用後に薬物中止を考慮する必要があると期間を示しています。BP薬、長期服用による骨折のリスク上昇は、各学会HP上のポジションペーパーに対する見解では全く触れられていません。むしろ、経口BP薬を3年以上服用している患者は「骨折リスクが高くない」から休薬してもよいのだという全く逆の理論で書かれています。このポジションペーパーほど「著者の利益相反」の罪を強く感じたことがありません。

薬剤師　小林