はやし小児科　　林

引き続き薬剤疫学の観察研究においてepoch-makingな位置にあると考えられる文献をとりあげました。ホルモン補充療法（ Hormone Replacement Therapy: HRT）など観察研究の結果がランダム化比較臨床試験の結果と一致しないことから、その克服のために提唱された研究対象集団を薬の新規使用者に限定するNew User Design　です。
Ray WA. Evaluating medication effects outside of clinical trials: new-user designs.
Am J Epidemiol 2003; 158: 915-920.

ホルモン補充療法が冠動脈性心疾患（ Coronary Heart Disease: CHD）リスクを低下させるか、観察研究ではリスクの35-60%減少がみられましたが、1998年、2000年に出版されたランダム化比較臨床試験 （RCT）論文では減少はみられず、2つのRCTのひとつではエストロゲンとプロゲスチン併用は逆にCHDリスクを増加させたのです。この原因として従来から指摘されているヘルシーユーザー効果 （ healthy user effect） があります。Rayは、これに加え重要な原因として研究実施とフォローアップ開始の前にエストロゲンを用いていた女性が多く存在することに注目しました。
Prevalent users （その時点ですでに薬を使用中の患者）は2つのタイプのバイアスを導きます。1）治療の初期に起こるイベントを無視・軽視 （underascertment）、2） その study drug によって変わる疾病リスクファクターをコントロールできない、の2つで、これらのバイアスがHRTの観察研究とRCTとの結果の違いの原因となります。
Rayのこの文献は観察研究デザインでprevalent usersを除き new users に限るとこれらのバイアスを避けられることを示します。このkey idea の先人は Alvan Feinstein（（1971）にさかのぼります。
HRTとCHDに関するRCTでは、HRT開始直後にCHDは上昇しますが、その後低下に転じ、非HRT群より発生率が低くなる傾向がみられます。このような曝露開始後の時間経過とともにイベントの発生率が変化することはよく起こります（曝露開始後の時間経過にともなう発生率低下は遵守バイアス （adherence bias） でも起こり得ます）。対象を new users とせず、prevalent usersを対象に含めると初期のイベントを無視・軽視するバイアスとなります。
薬剤疫学研究では、新薬はしばしば既存の治療と比較されるのでこのバイアスに注意が必要です。
慢性疾患に使用されるなど比較的長期に使用される2つの薬で、使用開始後3か月程度以内に発生が集中する「急性」ないし「亜急性」の害作用を比較するとします。新薬使用者には new users が多く含まれるのに対し、発売開始後何年も経過した同じクラスの薬には　prevalent users　が多く含まれます。「急性」ないし「亜急性」の害作用は new users で多くみられるので、新薬における害作用の発生は古くからの薬よりも見かけ上高くなります。1980年代に登場した第3世代の経口避妊薬では第2世代のものと比較して静脈血栓塞栓症のリスクが高いと1990年代なかばに報告され、マスコミでも取り上げられました。Rayは、過去に同じ経口避妊薬の使用経験をもつ repeat users 同士を比較すると第2世代と第3世代の経口避妊薬の静脈血栓塞栓症リスクに差がないとの研究を引用して、第3世代経口避妊薬の使用者に new users が多かったために静脈血栓塞栓症リスクに差がみられた可能性が高いと指摘しました。
Study Drugs によって変わる疾病リスクファクターの問題は厄介な問題です。研究にprevalent usersが含まれると交絡因子のコントロールが複雑になります。これらの因子はしばしば治療（Study Drug）自身によって影響されるからです。このことは解決の困難な難題をもたらします。new-user designsでは、可能性のある交絡は治療の直前に測定され、治療（Study Drug）によって影響を受けることはありません。したがって難題は起こりません。Prevalent usersを観察対象から除外するnew-user designsは、厄介な問題を避けるための単純で確実な方法なのです。
New-user designs は、症例対照研究 （コホート内nested、コホート外）でも用いることができます。
妥当なデザインのひとつでは、まず研究対象の薬を使用していないことが確実な一定期間 （washout period） 後の期間を study time window と定義し、study time window をもつ対象集団のリストを作成します。薬の new users はこの study time window において薬を開始した者です。次いで study time window においてケースおよびケースと比較可能な非ケースを特定するコホート内症例対照研究 （nested case-control study） を実施します。
ここでNew-user designsの業務管理上 （logistical）および他の制約 （limitations）について述べます。重要な制約は、開始時点での医薬品使用が始まる時間を同定し可能性のある交絡因子に関する情報を集める業務管理上の困難です。これには1日1日の単位での情報が必要です。これは非常に煩わしいことです。ただし電子化が進む中で解決の方向に向かうことが期待されます。また、慢性疾患などに長期間使用される薬の研究を New-user designsで実施しようとすると、薬使用者の多くを除外する必要性に直面します。研究の実施に踏み切ること自体が躊躇されるほどの研究の効率性の悪さに直面するかもしれません。このような場合にはnew usersと prevalent usersから得られる結果を比較して prevalent users を含めることによるバイアスの大きさを推定するとともに、両者に差がなければ解析に prevalent users を含めることも容認できます。
例会時のディスカッションでは、この研究対象集団を薬の新規使用者に限定するNew User Designは、今では薬剤疫学では標準となっている当たり前のことのはずなのです。しかし、台湾などと比較して日本では観察研究でのバイアスのきちんとした扱いがされていない論文が散見し、誤った結論で公表されている論文が多くみられる現状では、このこともどれだけ研究者の常識となっているか、疑ってかかった方がいいのでないかとの意見も出されていました。

薬剤師　寺岡章雄

AKCDF preschool leaning centerは、フィリピンのマニラ首都圏の北西部マラボン市のイーストリバーサイドと呼ばれる貧困地区にある未就学児が通うpreschoolです。1988年、フロールデリサ・ガランさんによって設立されました。設立当時はコミュニティの住人の生活は貧しく、その子供たちの栄養と健康状態は悪く、教育を受ける権利も保証されていない状況でした。医療問題研究会による医療協力（健診）は1992年に始まり、毎年の健診を通して現地の状況や要望を把握し、どのような協力が可能であり望ましいかを探りながら継続されてきました。今までに実施した健診により、フィリピンでは保護者が発達に様々な心配を感じていることを把握していました。しかし、発達の心配だけでなく、育てにくさに対する保護者や教師の認識について調査した報告は今までにありません。そこで今回、育てにくさを含む発達の心配に対する保護者と教師の認識について健診を通した調査を行いました。
結果、保護者は教師よりも多く心配を感じている傾向がありました。保護者は注意散漫であることと視力聴力の低下を混同している可能性があると考えられました。また、AKCDFスタッフは保護者が育てにくさを含めた様々な心配を感じていることを認識できていなかったこともわかりました。教師が保護者の心配を認識すること、適切に相談にのることができること、教師に対する教育支援が必要であると考えられました。
保護者と教師では心配の内容が違うということも明らかとなりました。例えば教師は他害を心配していましたが、他害を心配している保護者は0％でした。家庭で虐待されている児が園で暴力をふるっているケースがあり、保護者は園での子供の他害という問題に気づいていないとのことでした。保護者と教師の認識の違いは、二次障害につながる可能性もあり、それぞれの認識の違いを知ることは適切なかかわりをするためにも非常に重要であると考えられました。
保護者の発達の有無に影響を及ぼす因子は、やせ・肥満であること、第一子であること、自宅分娩の3つでした。また、経済状況が悪い・自宅分娩の場合、母子手帳を持っていない割合が多く、貧困が自宅分娩や母子手帳の有無につながっていることも明らかとなりました。
今回明らかになった結果から、発達の心配や育てにくさに対し情報や教育を提供することは発達の心配や育てにくさにかかわる問題の早期発見・早期支援のためにも重要であることが示唆されました。今後は、保護者や教師に情報や教育を提供する支援としてどのような支援が望ましいかを検討していく予定です。

神戸大学大学院保健学研究科　山本

「がんが有酸素下でも解糖系を亢進させている」というワールブルグ効果に関して、その現象の発見者であるオットー・ワールブルグ博士は、「がんは何らかのダメージによるミトコンドリア代謝異常があるため、解糖系を亢進させて糖（グルコース）の不完全燃焼によりエネルギー（＝ATP）を得ている」と考えました。しかしながら、最新の研究ではがんは必ずしも解糖系で糖の不完全燃焼によるエネルギーを得ているわけではなく、例えばPPP（ペントースリン酸経路）を亢進させることで核酸合成に用いており、がん細胞の増殖に必要な材料として糖を用いていることなどがわかってきました。そしてがん細胞はエネルギー源としては、糖以外にもアミノ酸や脂質などからATPを得られることもわかってきました。また、がんは材料さえあればどこからでも栄養素を細胞内に取り込み、クエン酸回路を介してミトコンドリアの電子伝達系からATPを得ていることなども明らかになりつつあります。これはとりもなおさず、がんのミトコンドリアは正常に機能しており、がんに糖質制限などの兵糧攻めは無効であるということを示しています。さらに興味深いことに、がん細胞では脂肪酸合成酵素（FASN）が活性化しており、細胞内でアセチルCoAから脂肪酸を合成し、さらにその脂肪酸を分解してエネルギーを取り出す、という見た目は非常に非効率なやり方でエネルギーを得ていることも明らかになってきています。これにはそうしなければならない深いわけがありますが、その理由は機会があればまたお話ししたいと思います。

がんの“場”の理論に関しても、近年がん細胞の微小環境の研究が進んでおり、そのテーマにおける膨大な数の研究論文が発表されています。特にTOFT（Tissue Organization Field Theory：組織形成場の理論）を提唱しておられるアナ博士・カルロス博士や、がん細胞の3D培養によりがんのリプログラミングを明らかにしたミナ・ベッセル博士らの論文は有名であり、いかにがん化のプロセスにがん細胞の周囲組織環境＝“場”の変化が重要であるか、ということが明らかになりつつあります。そしてその“場”において最も重要なファクターはやはり“エネルギー”であり、“場”におけるエネルギーの流れ（＝ホメオスタシス）を保つためにも、ミトコンドリアでの糖の完全燃焼は必須である、ということも述べさせていただいた通りです。

現代医療では、未だに“SMT（Smatic Mutation Theory＝体細胞突然変異仮説）”に依拠したがん治療が行われていますが、昨年から再三再四述べさせていただいている通り、もはやこれは科学的な見地からみれば明らかな矛盾があり、むしろがんを“場”の異常から起こる代謝疾患として捉え直し、がん治療を根本的に見直す必要があると私は考えています。さらにがんについて深く考察し、私個人的には新たなパラダイムの下でがん治療を提供できる“場”を作っていきたいと考えています。またこのようなシンポジウムなどでその成果を皆さまと共有できればと思っております。今回もこのシンポジウム開催に向けてご尽力なされた医療問題研究会の中心メンバーの方々には深く感謝したいと思います。ありがとうございました。

大阪大学大学院医学研究科　博士課程4年　松本　有史

「条件付き早期承認制度」は、医療関係者に知られないままに「革新的医薬品創出のための官民対話」で準備が進められ、国会審議にかけられることなく2017年10月20日、厚労省の「課長通知」で即日実施されました。「医薬品産業強化総合戦略」（厚労省）がめざす「薬事規制改革等を通じたコスト低減と効率性向上」の具体化です。

これまで医薬品はランダム化比較臨床試験（RCT）などの介入試験で有効性安全性を実証して販売承認するのがgold standard でした。「条件付き早期承認制度」は、介入試験でなく「リアルワールドデータ」（RWD、診療情報データ）を用いた観察研究での確認でよいとする、世界ではじめての制度です。他にも適用する疾患の限定があいまいなこと、治療薬でなく予防薬も対象とするなど多くの問題があります。

厚労省は2014年に再生医療等製品で世界に先駆けて「条件及び期限付き承認制度」を創設しました。仮承認で市販後期限内に有効性安全性を介入試験で実証し本承認となる制度です。ところが第1号製品「ハートシート」が有効性安全性実証の見込みが立たない状況にあり、医薬品の「条件付き早期承認制度」ではこの有効性安全性実証を取り払い、観察研究による確認でよいとしたのです。制度発足に当たり加藤厚労相（当時）は、RWD利活用などによる研究開発と薬事規制環境整備により、日本市場を低コストで効率的な創薬ができる「創薬大国」にしたいと語っています。

RWDをRCTに替えて用いられないかは欧米でも検討が始まったばかりです。レジストリーなどRWDは標準化されておらず、RCTで評価の指標とする項目の記録がない場合が多いのです。雑多なRWDからゆがみなく比較群をとりだせるかについても方法論的な検討が必要です。米国FDAは30のRCTで得られたエビデンスについてRWDを用いる方法で再現できるか、2020年を目標に検討中です。

制度改悪には患者の新薬への早期アクセスがしばしば口実とされますが、患者数が少なく企業ベースにも乗らない医薬品は、承認に必要なエビデンスレベルの切下げでなく、厚労省研究班が治験薬として患者に一括供給してきた熱帯病治療薬の例など「救済策」を主にする対処もあるのです。

「条件付き早期承認制度」は製薬企業の強い要望で創設されましたが、製薬企業は恒常的な制度とするため法制化を引き続き要望し、現在厚生科学審議会制度部会で、来春予定されている薬機法改正にこの制度を織り込む検討が進められています。

薬剤師　寺岡章雄

福島県と近隣県で暮らす人々には、安全に住みたい、暮らしたい、子育てしたい……人としての当然の要求、想いがあります。しかし、実際に相談に接し話を聞いてみると、現在の福島では、健康で暮らしたいという想いが押さえつけられ、押し殺され、封印されている日常生活がありました。そして、健康を求める思いの高まりは、想いと向き合い共有してくれる人の繋がり、連帯を求める声になって、広汎な保養を求めるニ－ズになっていました。また、事故後に福島で子育てを迎える世代での関心の高さを感じました。相談会での質問にもみられましたし、福島で行われている保養説明会に若い母親世代の参加がみられると聞いています。

今回の相談会の企画では、相談会に来られたご家族と交流する場が設けられていました。さらに、京都の避難者、原発賠償京都訴訟の原告団が議論を重ねられ、原発事故被災者の想いに向き合う機会を提供されました。避難者と福島に残った者との被災当事者同士の初めて本格的な交流の場となり、今後の繋がり、連帯の強化への足がかりとなっていくことが期待されます。

さらに、京都出身の小児科医の方々が相談に携わられ6年目に入り、相談会協力京都医師団の存在感が大きく確認されました。
9月23日に「第14回避難者こども健康相談会おおさか」が開催されました。大阪の相談会は、終了後に避難者を交えて交流を行いました。健康相談会への関西圏避難者の参加者数の減少（京都、大阪）が話題として上りました。

背景には、昨年3月に自主避難者が暮らす応急仮設住宅の無償提供が打ち切られたことによって、避難生活の基本である住居生活の保障が脅かされ、帰還せざるを得なかった避難者も多く、関西圏での避難者数の減少に繋がっていること。また、甲状腺がんの多発が増強しても報道されない、SNSでも健康被害の話題が減少しているなど、健康被害が見えなくなってきている状況も影響があると考えられます。

大阪の相談会の成果でもありますが、避難し続けている避難者家族を健康面や子育て面で支え続ける役割は参加者が少数になっても継続する必要があること。健康被害が見えなくなっている現状に対しては、甲状腺がんの多発や周産期死亡の増加などの日本発の英文論文の意義を訴え評価を拡大していくことや、様々な健康被害の実態を解明していくことで対抗してくこと、などを強く思いました。

福島では押さえつけられ、押し殺され、封印されている日常の中におかれているが、安全に住みたい、暮らしたい、子育てしたいという被災者の想いと向き合い、共有してくれる人の繋がりの場を求めている被災者の想いに応える重要性。我々の取り組みは小さいけれども、それらを受け止め交流することへの努力を強く考えさせられた「夏の京都、大阪の相談会」でした。

高松勇（たかまつこどもクリニック）

ハラル認証機関はイスラム教の戒律に則った食品であることを監視、承認しています。薬もハラル認証を受けた「ハラル医薬品」があります。2016年の新聞記事でエーザイがインドネシア工場でハラル医薬品の生産を目論んでいることが報道されました。ハラル認証は信者のためというよりビジネスのためにあるのかもしれません。世界でキリスト教徒についで2番目に多いイスラム教徒はその出生率の多さから、将来的に最も多くなると予想されています。認証制度は、非イスラム国である日本のハラル認証を受けるより、イスラム教徒の多い国で認証を受けるほうが信頼度が高く輸出には有効です。

東京入管でイスラム教徒に豚が原料であるハムが混入した食事を提供したことが問題になりました。イスラム教徒にとってイスラム教への理解がない日本では安心して食事が摂れる状態ではありません。科学的に未知だった病気を避けるために宗教は戒律などを作り、人々を病気から守る生活様式を説いてきたと思われます。イスラム教徒の女の子に出会って、初めて薬の原料について深く考え、ブタエキスと記載のある食品が沢山あることを知りました。数日前にも、朝日新聞が多くのイスラム教徒を抱えるインドネシアで、風疹ワクチンの接種が足踏み状態にあることを報じました。イスラム教で禁止される豚肉成分がワクチンに含まれ、接種を拒む住民が増えているというのがその理由です。日本では製品化されたものの原料について消費者が吟味して拒否することが社会問題になることはありません。飲食物や医薬品になにが入っているのか、どのように作られているのか私たちも目を向けなければいけません。

薬剤師　小林