今回取り上げるのは「常用承認量でも死亡リスクが増加する」という目を惹く内容の、COPD（慢性閉塞性肺疾患）治療吸入剤チオトロピウム吸入ミストインへラー（抗コリン作用性長時間作用性吸入気管支拡張剤・スピリーバレスピマット）の、システマティック（網羅的）レビュー&メタ分析の論文です（Singh S, Furberg CD at al. BMJ 2011; 342: d3215）。なお、metaには「より高次の」の意味があり、メタ分析はより高次の分析といった意味あいで、信頼しうる内容の複数の論文を統合して分析します。

2011年という少々前の論文なので、最初にプレスクリール・インターナショナル誌2016年のCOPD治療についてのレビュー（ 36（392）:435-43）の記載をみておきます。

「mild COPDの治療文献はほとんどなく、喫煙などの刺激物を除くことがアウトカムを改善する唯一の手段である。COPDに用いられる医薬品の効果は限られたものであり、主に症状に対する効果である。短時間作用性β2作動吸入剤がまず用いられ、長時間作用性β2作動吸入剤に置き換えられる。サルメテロールとホルモテロールの2つの長時間作用性β2作動吸入剤は症状のある患者で広く評価されており、moderateからsevere COPDにおいて、無治療と比較して呼吸の喘ぎや急性増悪を減じる。β2作動吸入剤は時に心血管系異常をもたらすが臨床試験で死亡の増加は報告されていない。効果が短期間しかない場合は、抗コリン作用性長時間作用性気管支拡張剤チオトロピウムの使用が考慮される。短時間作用性抗コリン剤イプラトロピウムがCOPD症状を改善するという文献はほとんどなく、死亡を増加させるリスクも除外できない。チオトロピウムは呼吸困難や急性増悪を減じるなどCOPDの症候に有効である。しかし、12000例以上の患者を含む7つのRCTにおいてβ2作動吸入剤に勝る明確な有効性を示さなかった。安全性面ではチオトロピウムには他の抗コリン性吸入剤と同様、心血管、視覚、口腔異常を含む害作用がある。イプラトロピウムとチオトロピウムによる死亡増加は臨床試験で明らかになっていないが、その可能性については心にとめておかねばならない。抗コリン剤とβ2作動吸入剤の併用は患者の7-10%において症候を改善する」

ベーリンガーインゲルハイムが開発したチオトロピウム吸入剤スピリーバには2つの剤型があります。粉末剤の吸入用カプセル（専用の吸入用器具ハンディへラーを使用）と液剤レスピマット（専用の吸入用器具ソフトミストインヘラーを使用）です。添付文書には「本剤は維持療法に用いる薬剤で、急性症状の緩解を目的とした薬剤ではない」との効能・効果に関連する使用上の注意があります。
2001年に欧州で吸入カプセルとミスト吸入製剤が、2004年に米国・日本で吸入カプセル製剤が販売されました。その後米国などで吸入カプセル製剤の安全性、とりわけ脳卒中、心血管イベント、死亡が問題となりました。2008年に今回と同じ著者たちがチオトロピウムの心血管リスクについての17のRCTのメタ分析論文をJAMA誌に発表しました。2010年にFDAのMicheleたちは「チオトロピウムの安全性―FDAの結論」の論文をNEJM誌に掲載、大規模なUPLIFTトライアルの結果で心血管リスクは認められないと反論しました。2011年に今回のミスト吸入製剤の安全性についてのメタ分析の論文がだされました。2013年にWiseたちがミスト製剤の安全性は粉末吸入製剤に劣らないというRCTの結果をNEJM誌に発表、FDAは2014年にミスト吸入製剤を承認しました。

今回のミスト製剤の長期使用での死亡リスクに関するシステマティックレビューとメタ分析の論文は、ミスト製剤とプラセボを並行群間比較、治療期間は30日以上、死亡に対するデータが報告されている5つのRCTが対象です。メタ分析は固定効果モデルで推定、異質性はI2統計量で評価しています。ミスト製剤は1次アウトカムの全死亡リスクを有意に増加しました（90/3686 vs47/2836; 相対リスク1.52 （95%信頼区間1.06-2.16）; P=0.02; I2=0%）。5㎍用量を1年間用いた際に死亡を1件増加させるNNT（治療必要数）は、124 （52-5682）と推定されました。この結果は規制当局の安全性懸念を説明し、死亡リスクの52%増加を示すとしています。2次アウトカムの心血管系の原因による死亡（心筋梗塞・脳卒中・心臓死・突然死）も有意でした。筆者たちは、医師は処方に際して患者にこのことを情報提供すべきで、とりわけ心血管疾患を持つ可能性のある患者に対してはその必要があるとしています。

ベーリンガーインゲルハイムはその後、2013年にミスト製剤の安全性は粉末製剤に劣るものでないとするTIOSPIR RCT の結果をNEJM誌（369:1491-501）に発表しています。この論文を検討すると次の問題点があります。

1） この研究の対象となったのは、過去6か月に心筋梗塞を発症した人や、心不全で入院した人、過去12か月以内に治療を要する不整脈を有していた人などを除外したCOPD患者であり、心血管ハイリスク患者は対象外です。
2）この試験はプラセボを置かないミスト製剤と粉末製剤のRCTで、非劣性試験のマージンは1.25と大きく、試験の結果、死亡に対する相対危険と信頼区間は0.96 （0.84-1.09） でした。ミスト製剤は100の死亡を109に増やすかもしれません。

なお、今一つ問題としたいのは同じベーリンガーインゲルハイムなのに添付文書での情報提供が各国で違うことです。英国や米国の添付文書は、長期間投与でミスト製剤と粉末吸入製剤の安全性に差異があるとの指摘に関連した記載があります。ところが日本の添付文書は、チオトロピウムについての一般的な記載として「心不全、心房細動、期外収縮の患者、又はそれらの既往歴のある患者に慎重投与」、重大な副作用に「心不全（頻度不明）、心房細動（頻度不明）、期外収縮（1%未満）が発現することがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと」と書かれているのみです。

薬剤師　寺岡章雄

本年、7月に阪南中央病院で内科の村田三郎先生に被爆者手帳に関してお話をお聞きしました。この訪問は、同病院小児科の山本征也先生のご仲介で実現したものです。

1.原発事故後の健康管理手帳について

茨木県東海村にあるJCO臨界事故（#.原子力施設の事故により避難、および屋内退避が行われ、一般公衆が被ばくした国内で初めての事例）後に健康管理手帳を発行し一般健康診断などを実施しているが、受診対象者は半径1km以内の居住住民で年間1mSv以上の被ばくが考えられる者であった。年間20mSvではない。福島の20mSv基準は明確な二重基準である。

2.被爆者手帳

原爆投下後に被ばく地域に居た人（直接被爆者、入市被爆者）、被ばく事実が認められる人、胎児であった人は、認定を受けて「被爆者健康手帳」を交付される。「被爆者」に該当するものは次の様な法的援護を受けることが出来る。
1）健康診断（年2回の一般検診、希望すればさらに2回、うち1回はがん検診）
2）一般疾病医療費の支給（医療保険の自己負担分の国庫補助）
3）介護保険の医療系サ-ビスの一割負担分の補填
4）特別埋葬給付金-埋葬料の支給
被ばく手帳を持つ意義、利点は、1）医療を受診しやすくなった。（医療保険の自己負担分の国庫補助から）、　2）定期的な検診受診が可能になった。3）必ず検診の案内が来る:検診受診を忘れない、受診率の向上につながる。4）定期健診日には被爆者手帳を持つ者同士が集まる。被爆者の支援者が集まる。互いに顔を合わせて繋がることが出来る。連帯感が強まる、などがある。

3.原爆症認定被爆者では、認定された疾病に対して、医療費が全額国庫負担

各種手当の支給（厚労省HPからみると）は、例えば、医療特別手当の支給（月額139,330円-H29.4月現在）、　健康管理手当（支給要件該当認定者のみ）月額34,270円-H29.4月現在）、認定患者での支援内容は、医療と共に生活を支える各種手当が支給され、高齢となって体力低下も進み、生活上困難が増す中で役に立つ支援内容である。

4.原子爆弾被爆者認定審査の実態は、認定患者は被爆者手帳取得者のごく少数（1%弱）に制限され、原爆被害の実態を反映していない。

5.被爆者援護を求める運動の経過は、高齢になった被爆者に対して「施策を何もせず、死ぬのを待っているのか?」という怒りが背景に存在し、原爆症認定集団訴訟で勝訴してきた。爆心地からの被爆距離が3kmで認定させ、認定基準を拡大してきた。3.5kmが一般公衆の被ばく線量限界である1mSv/年間に相当するので、年間1mSvの被ばくで認定させてきている。

#.東海村JCO臨界事故は、1999年9月、茨城県那珂郡東海村にある株式会社ジェー・シー・オー（住友金属鉱山の子会社）の核燃料加工施設で発生した原子力事故（臨界事故）である。日本国内で初めて、事故被曝による死亡者を出した。至近距離で中性子線を浴びた作業員3名中、2名が死亡、1名が重症となったほか、667名の被曝者を出した。

高松　勇（たかまつこどもクリニック）

【背景】

2011年3月の福島原発事故から8年がたった。同年10月から始まった18歳以下の甲状腺スクリーニング検査も4巡目を迎え、2019年6月までに、少なくとも230名の穿刺吸引細胞診で診断された甲状腺がんが報告されている。がん研究所の評価でも有病率ベースで通常の数十倍の多発である。誰の目にも原発事故の放射線被ばくに起因する多発と思われるが、原因については放射線被ばくではなく、スクリーニング検査や過剰診断による見かけ上の多発であるかの主張が執拗に福島県や権威筋から続いている。

【目的】

我々はこの問題について、福島県59市町村ごとの甲状腺がん罹患頻度と放射線量の間での容量反応関係を検討した。

【方法】

59市町村の罹患頻度については福島健康管理調査会議の発表した市町村ごとの人年罹患頻度比（=検出率;甲状腺がん数を受診者x事故からスクリーニング検査までの期間で除したもの）を用い、線量にはUNSCEAR2013　Attachment C-7に公表されている、福島県1710か所で文科省主導で測定された土壌線量と空間線量から導かれる外部被ばく実効線量率をもちいた。罹患頻度はポアソン分布に従うとして両者の関係をポアソン回帰分析で比較検討した。
帰無仮説は「外部実効線量と甲状腺がん検出率は何の関係もない」であり、この帰無仮説が否定されたなら甲状腺がんは放射線被ばくが原因であると結論できる。

【結果および討論】

（図1）に文科省の測定した1710か所の外部実効線量率を示した。だいたい一巡目検査の時期順に汚染が小さくなっていることに気づかれる。
（図2）に外部実効線量率と検出率との回帰線を示した。線量が増加するにつれがんの検出率が増加する点に注目してほしい。この図から、帰無仮説は95%の確率で否定された。つまり、甲状腺がんは95%以上の確率で線量と関係するという結果であった。その程度は、外部実効線量率（平均空間線量率に等しい）1μSv/（時間）あたり甲状腺がん罹患率比が1.555倍に増加するという結果であった。1μSv/（時間）はほぼ3mSv/年に相当し、1mSvあたり甲状腺がんは約18%増加するということになる。

（図1）1710か所の空間、土壌線量の分布

（図2）実効線量と検出率の回帰線

（表1）および（図3）には、線量率ごとに59市町村を10群に分けた場合の検出率と各群との関係を示した。

（表1）、（図2）線量順に10群に層別化したときの回帰

（図2）

線量別に群分けして解析する場合は、恣意的な分類にならないように心掛けることが必要であり、機械的に線量順に10群に層別化している。
以上の結果から、甲状腺がんの検出率と外部実効線量率ははっきりとした有意の容量反応関係を示したといえる。

【論文の意義】

この論文の意義は、スクリーニング効果説や過剰診断説に対し、福島でも多発が放射線被ばくと関係するということを示した点にある。チェルノブイリでも、IAEAなどの国際原子力推進機関が、何とか否定しようとした甲状腺がん多発と放射線被ばくとの関係を、科学的に認めざるを得なかった大きな理由は、この容量反応関係の証明であった。その意味でも、今回の結果と掲載は、福島から避難してきた人たちの避難の根拠となり、東電の追及を進めるための力になると考えるものである。また、福島県や福島医大が、多発と放射線被ばくとの関係についての必要情報を隠したまま、不自然なデータ引用や層別化でごまかし、甲状腺問題に幕引きを図ろうとしている現状に対しても一石を投じるものである。今後の避難者を中心とした東電や行政への補償を求める運動、共に闘う人たちの必要情報の公開を迫る運動や、両者一丸となった健康管理手帳運動などへ活用できると考える。

山本　英彦

2019年に新しい勧告案が出ていますが、これにも大変大きな問題があります。運動の力により、この案に対するパブリックコメントが募集されています。

当初、募集期限は、英語の文章は9月20日まででした。その後、日本語と同様に10月25日に伸びています。それを知らず、9月18日に無理をお願いして一晩で翻訳をしていただいた山本八穂氏に感謝いたします。他に、小山潔氏（全交）、山本英彦氏（医問研）など多くのコメントが出ています。（「ICRP」で検索すると簡単に見ることができます。）

以下は、医問研の林としてのコメントです。（原文;英語）

「私たちは、今回改訂の特に以下の部分に反対意見を述べます。」

6.まとめ （Table 6.1）
‘The long-term goal is to reduce exposures to the order of 1mSv per year’
（防護の最適化の長期⽬標は年1mSv 程度のレベルになるように低減することである。）

「目標は年1mSv程度」は間違いであり、明確に「1mSv未満の可能な限り少ない被曝量」とすべきです。特に、妊産婦や子どもは厳密な防御が必要であり、’1mSv/year’被曝することは避けなければならないことを明記すべきです。最新の科学的研究を無視し、過大な放射線を許容する勧告は人類などの遺伝子障害をはじめとした健康への敵対です。

この意見の理由は以下の通りです。
私たちは、福島事故以後に生じた胎児への影響について調査しました。その一つの結果は、福島県を含む周辺6県で周産期死亡率はjump SOR=1.181 （95%CI:1.188 to 1.301） （about 18%）増加し、その増加2017年まで継続していること
を示しました。1）2）しかも、周産期死亡の増加は、東京・埼玉・千葉の地域でもjump SOR =

1.106（95%CI; 1.035 to 1.183）（abou10.6%）増加していました。これは、福島原発事故が胎児に与えた深刻な事態を示しています。
周産期死亡の増加は、日本での重症心奇形の増加3） 、停留精巣の増加4） の報告にも、裏付けられています。

また、チェルノブイリ事故後でも周産期死亡5） 、死産の増加6） 、奇形の増加7）,8）などが報告されています。これらによれば、1mSvの被曝によっても胎児が障害を受けることが推定されます。

これらの事実以外に、低線量被曝による人間の障害の報告は近年多数報告されています。その一部を下記に示します。これらの研究を検討すれば今回の勧告は出せないはずです。
チェルノブイリ事故に関した報告9）,10）,11）。
医療被曝の障害性に関しては、一層多く報告されています。これらの中には極めて大規模な研究報告もあります。12）-20）
その他、核施設に関する報告2。2）, 23）
これまでの、低線量被曝による遺伝子への影響を報告した研究の極めて詳しいレビューがあります。24）
また、周知のように広島・長崎の被曝者の生涯研究も、放射線障害の閾値が無いことを証明しています。25）26）
これらの報告のほとんどは今回の案では検討されていないようです。これらの報告を無視したICRPの勧告は間違いです。」
（文献はICRP―Comment―Keiji Hayashi をご覧下さい。）

「参考レベルの」改訂内容の大まかな内容
（FoE Japanのまとめ）

https://foejapan.wordpress.com/2019/08/15/icrp/

はやし小児科　　林

＊　＊　＊

9月14日～15日、外国協会所属ドルトムント独日協会主催、ハインリッヒ・ベル財団NRW州支部協賛にて表題のシンポジウムがドルトムント市にて開催されました。

主催者チームも講演者もドイツと日本の両国を代表していただけでなく、参加者も日独を代表する精鋭の活動家の集まりになりました。50人収容のホールに50人近くの参加者が集まり、熱気のある討論が2日間繰り広げられました。
シンポジウムのテーマ以外にも、メンタリティーや社会生活の在り方において日本とドイツには明らかな違いがあるのかなど、お互いに知り合うこともシンポジウムの中心に置かれました。
例えば、大阪大学から現在ルール大学に客員教授として滞在中の木戸衛一氏は、戦後から脈々と続き、現在の安倍政権につながる自民党のメディア戦略について講演し、東京電力福島第一原発事故後の報道が自由ではない歴史的経緯が報告されました。質疑応答も活発で、ドイツ側から、ヒロシマやナガサキを経験した国が一体全体どんな理由で原子力に飛びついたのかと問われると、日本人講演者や日本識者がそれにさまざまな形で回答する、という場面もありました。議論する中、日本に対する多くの偏見は取り除かれ、特にフクシマ以前から日本にも脱原発の動きがあったということも明らかになりました。

東京オリンピックの際に、特に福島県内での競技で、実際に被ばくの危険があるのかどうかは、もちろん議論の中心になりました。講演者の一人であるアンドレアス・ジングラー氏が、一年に何度も数週間福島県に滞在しているが、IPPNWの発表によると短期間では危険はない、との見解を示すと、ハーゲン・シェアプ氏がこれを一種の「矮小化」にも近い発言として、「私の娘が妊娠していたとしたら、フクシマには行かせないだろう。」と切り返す場面もありました。

シンポジウム2日目は、ドイツと日本での2020年に向けた行動計画の発表に移りました。IPPNWドイツ支部からは、「放射性オリンピック」キャンペーンについて講演があり、今後は聖火リレーのルートとなる福島県内各地の被ばくの危険性について、また東京湾の汚染の危険性について専門家として見解を発表していきたいと報告されました。ハインリヒ・ベル財団からは、2020年3月にFoEが企画して東京と福島アクションや催し物が行われることが報告されました。そこでは、東京と福島県やその周辺で競技が行われるオリンピックがテーマとなる予定です。その際、東京電力福島第一原発事故の被災者自体が声を上げ、子どもたちの状況を明らかにし、環境運動の活動家たちに発言する機会があたえられることが重要だと報告されました。

緑の党のシルビア・コッティング＝ウール氏はビデオメッセージを寄せてくれ、彼女のフクシマ後の日本についての深い見識を話してくれたあと、それをもってしてJヴィレッジを東京オリンピックで使用することの不可解さを表明していました。

また、シンポジウムの提唱者からは、2020年東京オリンピックの年に、日独のジャーナリストが相互訪問して情報交換したり、さらに福島第一原発事故の体験者に日独両国で語り部として語ってもらえば現地の状況理解に役に立つだろう、と希望を述べました。

来年3月に日独両国でどのようなアプローチをしたらいいか、どうやって東京オリンピックが被ばくの危険性をはらんでいること伝えたらいいか、シンポジウムを経て日独の活動家は模索しています。そこではシンポジウム参加者たちのネットワークがさらに維持されることが重要になります。

私個人としては、ドイツで脱原発、脱核兵器の運動に携わる多くの活動家がこのシンポジウムに参加してくれたこと、パネルディスカッションでフクシマは他人ごとではないとの思いを皆が発言してくれたことに改めて感銘。自国のことばかりを考えず地球規模で核の危険を訴える、脱原発を政権が表明しても「撤回されるかもしれない」と警戒を緩めないドイツ人の「根本から取り組む」姿勢に改めて学ぶ2日間でした。また、医療問題研究会のみなさまとともに重要な２本の論文の発表に多大な貢献をしてくださったハーゲン・シェアプ氏と3年半ぶりに再会し、日本のために貴重な知識を惜しみなく提供してくれていることに感謝の意を伝えることができました。

シェアプ氏は、チェルノブイリとフクシマに共通する放射能の遺伝子への影響について講演をしてくださいましたが、この内容には参加者のほとんどから「知らなかった」と大きな反響がありました。

なお、このシンポジウムの詳細な記録は以下のブログにて日独両言語で見ることができます。
https://akjapan.home.blog/2018/12/30/hiroshima-nagasaki-und-fukushima/

桂木　忍