「もはや甲状腺がんの多発は揺るがない事実である」
「福島原発事故後の広範な健康被害が増加しはじめている」ことが確認されました。
津田敏秀氏から「放射線の人体影響と原発事故による甲状腺がん－因果論争から説得・対策へ－」と題して報告されました。

この中で、福島での甲状腺がん多発を証明した津田氏らの論文が世界的な疫学雑誌に掲載されたことの意義と内容を確認しました（概要は10月号1面で報告すみ）。

また、講演を通じて、
「もはや甲状腺がんの多発は揺るがない事実である」
「甲状腺がんの多発に関しては、100mSv閾値論と同様に、もう論争の余地はなくなった」
という事実を豊富な科学的根拠を基に確認出来たことです。
そして、「誤った風説を修正し、まだ納得していない行政の皆さんを説得する段階である。」という内容を広範に示していただき、参加者が確認できたことです。

次に、医問研の林敬次氏が、福島原発事故後の広範な健康被害の増加を報告し確認しました。
チェルノブイリ原発事故で生じた甲状腺がん以外の障害に関して報告されました。

1. 甲状腺がん以外のがんとして白血病や乳がん、膀胱がんの増加。
2. 妊娠出産に関連して、流産、死産、周産期死亡、乳児死亡、低出生児、男女比の変化、不妊、形態異常・・。
3. 循環器障害、免疫、血液の異常・・。

福島原発事故による障害として、実際に多様な健康障害が生じています。
福島でも、広範な健康被害が生じていることの一端が、津田氏が双葉町の依頼を受けて実施したアンケート調査で明らかになっています。
死産率や乳児死亡率、周産期死亡率の疫学分析で増加が明らかになってきています。
また、急性心疾患での死亡の増加も考えられています。
そして、このことが今後の大きな課題となってきています。

結論として、

1. 医学会はこれら以外の障害も含めて、リスクをできるだけ正確に伝えることが求められる。
2. 半強制の帰還ではなく、それらの情報を基に福島から離れるかどうかを自身で決められるように、住宅確保を含めて経済的、社会的に援助するシステムを構築すべき。
3. また、疫学調査などだけでなく、個人の健康手帳など、障害を明白にするための、準備も公衆に対し呼びかけるべき。

なお、当日報告された内容の詳細は、本年８月発行のブックレットをご覧ください。

固形腫瘍の抗がん剤について、高価にかかわらずその効果はわずかで重篤な害作用が多いとはよく言われます。実際の例にあたってみることにしました。血管新生と腫瘍の成長に関与するチロシンキナーゼを阻害するレゴラフェニブ（スチバーガ）の、進行した消化管間質腫瘍(GIST)の適応追加の根拠となった　GRID trial 論文です(Demetri GD et al. Lancet 2013; 381, 295-302)。なおデータは欧州医薬品庁の情報公開で補足しています。
GISTに有効な医薬品はイマチニブ、スニチニブのみ。しかしほぼ全例の転移性GISTが抵抗性を生じ、致死性病勢進行に至ります。今回の論文はイマチニブ、スニチニブが失敗した後進行する転移性ないし外科手術が可能でないGIST患者での有効性安全性の評価、という厳しい条件での第Ⅲ相試験です。ダナファーバー癌研究所など日本を含む17か国、57病院が参加し、バイエルが支援しています。組織学的に確認したGIST患者を２対1の比率で実薬、プラセボに割り付け(ブロックサイズは12)、各4週サイクルの最初の3週間、ベストサポーティブケア+経口レゴラフェニブ(R)１日160mg　またはプラセボ(P)を投与、プライマリーエンドポイントは全生存(overall survival: OS)でなく、 最近頻用される無増悪生存(progression-free survival, PFS)です。遮蔽は病勢進行、受容できない害作用の発生、患者の臨床研究からの脱退まで持続して保持、病勢進行があればプラセボに割り付けられた患者はオープンラベルのレゴラフェニブにクロスオーバーできるデザインで、解析はITT(intention to treat, 治療意図の原理による解析)です。
結果(R133例、P66例)は、レゴラフェニブがプラセボと比較し、画像判断でPFSを約4か月有意に延長しています(PFS中間値はR4.8か月、四分位範囲IQR 1.4-9.2、P0.9か月、IQR0.9-1.8、ハザード比は　0.27、　95%CI　0.19-0.39、p<0.0001)。病勢進行後にプラセボに割り付けられた56患者(85%)がレゴラフェニブにクロスオーバーしました。害作用はレゴラフェニブ　130患者(98%)、プラセボ45患者(68%)、グレード3以上の害作用はレゴラフェニブ　81患者(61%)、プラセボ　9患者(14%)です。これらは手掌足底紅斑感覚障害、高血圧などですが、投与中止に至った害作用のデータは示されていません。医師がレゴラフェニブに原因を帰した3死亡は　心停止、急性肝不全、窒素血・代謝性アシドーシスです。著者たちは、この成績は高度の治療抵抗性患者におけるキナーゼインヒビターの有用性を示した最初の臨床試験としています。
プレスクリル誌は、PFSの判断のもととなる画像は、患者の臨床状態よりも早く悪化する。患者や医療専門家は画像についての効果はわかっても、疾患自体についての効果は知ることができない。そして画像が悪化すれば病勢進行として、プラセボは実薬投与に変更される。17週後患者の半分は死亡し、両群に差はみられなかった。これでは効果の差や安全性(害作用)は評価できないとコメントしています。総合評価は、画像の改善がみられたが大きな害作用が存在するため、受け入れがたいとしています。
今回のGISTを対象とした試験の主要エンドポイントはPFSですが、調べると最初に承認された結腸直腸がんの同様の試験ではOSで評価されていることがわかり、次回はその文献(CORRECT trial, Lancet 2013; 381, 303-12)を取り上げることにしました。
薬剤師　寺岡

方法；
県民健康調査に基づく線量と人月甲状腺がん相対リスクの信頼区間評価、単回帰分析を行った。単回帰分析の計算には統計ソフトStatcelを用いた。
線量評価は福島県民健康調査　基本調査の市町村別・評価線量別推計（3/11から7/11まで）による外部被ばく線量推計結果（第21回県民健康調査検討委員会配布資料①－10）に基づいた。
各市町村について、1mSv未満を0.5mSv、2mSv未満を1.5mSvと推定し、集団線量から個人平均線量を推計した。平均線量の推計には重み付を行った。
甲状腺がん頻度については、各市町村ごとに人月あたりの甲状腺がんを頻度とした。
人月については2011年3月を起点とし、例えば2011年10月から11月にかけての検査地域は7.5とし、一次スクリーニング検査受診数との積を市町村人月とした。

この両者から、線量の低い順に4群に層別化し、第一群に対するそれぞれの群の相対リスクと信頼区間、各群の平均外部線量(mSv)との関係を単回帰分析で検討した。

結果；
群わけと構成市町村は(表1)に示し、（第1群＝G1）最低線量群に対する各群の相対リスク、信頼区間を（表2）に示した。また、単回帰分析結果を（図1）、（表3）に示した。

【表1】

【表2】

【図1】

【表3】

県発表の外部被ばく線量(実効線量)と甲状腺がん相対リスクの間で、第1群に対し、95%信頼区間で3,4群で有意な増加が認められた。
全群RRは1を上回った。
また、有意な単回帰直線回帰が認められた。
外部実効線量が1mSv増加するごとに甲状腺がんの相対リスクは約2倍となる。

層別化を任意にとってもこの容量反応関係が成立するかについては、ロジスティック回帰やポアソン回帰などの分析が必要と思われる。疫学専門家諸氏の批評をお願いしたい。

（文献）
1)　 第20回、21回県民健康調査　検討委員会　配布資料
2)　医問研ニュース　No.467　p3　　http://ebm-jp.com/2014/11/news-467-2014-7-p03/

大阪赤十字病院　山本

＊1 「甲状腺がん異常多発―もはや多発は揺るがない事実である」（高松）

本年8月31日の第20回福島県「県民健康調査」検討委員会の資料より「甲状腺検査」(先行検査・本格検査)の分析結果を、津田敏秀氏(岡山大)の統計学的検討資料の提供も受けて報告しました。まず、国立がん研究センターの全国がん罹患モニタリング集計では、小児/思春期の甲状腺がんは年齢依存性で14歳以下は殆ど発生がないことをグラフで示したあと、有病割合(＝有病率・発見率)と発生率(＝罹患率)は異なることの説明がありました。福島県と全国の甲状腺がんの発生率を比べると、通常あり得ない異常な比率で福島県は高く、2巡目の本格検査においても先行検査と同様に、20倍から50倍の異常多発が確認されていることを、多くの図表を示しながら報告しました。

＊2 「繰り返すスクリーニング検査による甲状腺がん高発見率」（林）

8月31日の福島県よりの発表内容、PubMed、Google検索で得られた、繰り返されるスクリーニングに関する論文、そして国立がんセンターがん登録・統計などをもとにした報告でした。先行や本格と名付けられている各回の超音波検査で発見されている甲状腺がんに、被ばくとの関係で、どんながんが含まれているかを示した図、また繰り返すスクリーニングでの集団はそれぞれ、どんな集団かをしめした図は林氏作成のものでしたが、とても判りやすいものでした。2年毎のスクリーニング調査を行ったウクライナ・アメリカ共同調査結果やスクリーニングでがんが発見できなかったデータを提示した上で、福島での甲状腺検査では今後も、全国での発生よりもはるかに多くの甲状腺がんが発見され続けることが、今回の本格検査の結果が明確にしているとの主旨でした。

＊3 「福島でも事故後に外表性形態異常が増加」（入江）

県民健康調査「妊産婦に関する調査」の検討では、事故後3年間の質問票集計による先天奇形・異常の発生状況は日本産婦人科医会国際先天モニタリングによる全国平均と比べて、多指・合指症、口唇・口蓋裂が多く、2013年度には内反足、両上肢欠損など外表性形態異常の増加と多様化が明らかとなっています。チェルノブイリ原発事故後のベラルーシでの調査は、多指症が9.1倍、四肢欠損が2.4倍と報告しており、福島における同様な傾向は、胎児への放射線障害の特異性を示唆しています。日本全国の先天異常のモニタリングおよび女性・妊婦の放射線防護の強化が求められるとの結論でした。

＊4 「低線量被ばくの危険性―文献的検討」（伊集院）

原爆被爆者の寿命調査からの推定ではなく、外部被ばく線量を把握されている大規模集団を対象として、被ばくによる発がんの危険性を直接評価している調査研究の中で、2011年以降に公表された医療被ばく3文献、職業被ばく２文献の検討結果を報告しました。（いずれも詳細は医問研の新しい本と医問研ニュースをご参照下さい。）
最後に、これらの調査結果に基づき小児科学会として、避難指示解除を進める安倍内閣の閣議決定に異議を申立て、撤回を要請すべきと強調しました。座長の山本征也先生(阪南中央病院)は、小児科医として、子供の放射線被ばくについては、日常の診療の中でも留意していること、この問題について大阪小児科学会運営委員会に対し、申し入れを行うとのまとめをされました。

小児科医　伊集院

日本脳炎の患者は実質中止期間を含め２０年以上、接種年齢を含む２０歳未満の年代で毎年０から２名で推移し、2012年、2013年は連続して発生はゼロでした。
しかしその両年に、日本脳炎の予防注射に関連した死亡事件が連続して起こりました。

2012年には、７月に１０歳未満の児童が、接種2 日後にけいれん重積のため入院し、１週間後に急性脳症で死亡。
１０月には、接種を受けた１０歳の児童が２時間後に急死する事態が発生しました。
患児は発達障害として向精神薬を服用していたため、その副作用の心伝導障害と接種のストレスによる心停止と考えられました。
2013年には８月に、１０歳の女児が接種６日後に死亡。抗日本脳炎ウイルスエンベロープＥ糖蛋白ＩｇＧ抗体マウスモノクローナル抗体陽性を示す脳血管内皮細胞が免疫組織学的に証明されました。
病理解剖の結果から、死因は急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）とされ、報告した病院担当医は、ワクチン接種と死因との因果関係は関連ありとし、報告を受けて検討した調査会の専門家3名の全員が、因果関係を否定できない、と結論づけました。

死亡に至らない副反応は、2010年の接種再開とともに表のように、脳炎･脳症、けいれんなどの重篤な精神･神経系の副作用が患者発生を大きく上回り、入院事例も激増しています。

日本脳炎の予防接種は、患者発生よりも接種による被害が比較にならないほど多いのが特徴です。
近年の急性脳炎は全体で毎年おおむね300件ほどですが、その中の、年に有るか無いかの、命に別状の無い日本脳炎ウイルスのワクチンのために、毎年何百万人の健康な小児が危険にさらされていることになります。

入江診療所　入江

１．コクランレビューはありませんでした。

２．RCTの結果

まず、コクランライブラリーとPubMedでRCTないし比較試験の検索しました。
抗ロイコトリエン薬とプラセボの比較についてたくさんのRCTが報告され、効果があることが示されています。
ところが、ステロイド点鼻薬との比較では、ステロイドの方が効果があるとの論文が2編（同じ著者による）見つかっただけでした。^(1）(2)
また、抗ヒスタミン薬との比較を目的とした試験も少なく、効果は同じとの論文が2編^{(3) (4)}、ロラタジンの方が良かったとの結果が1編⁽⁵⁾ありました。
その他、いろいろな組み合わせの2剤と1剤の比較や、2剤同士の比較試験などがありますが、抗ロイコトリエン薬が優れているとの結果はさほどありませんでした。
レビューとまでは言えませんが、ざっと見てゆくだけで、抗ロイコトリエン薬の位置がわかりました。（これ以外の文献をお知りの方は教えてください。）

３．欧米のガイドライン

１）イギリス⁽⁶⁾
ａ． 経口・点鼻抗ヒスタミン薬　軽―中等度間欠的と軽症持続性に対して第一選択。
ｂ．ステロイド点鼻　中等―重症、持続性に第一選択、抗ヒスタミン薬でだめな場合にも使用。
ｃ．抗ロイコトリエン薬の位置、喘息と持続性アレルギー性鼻炎を持つ患者には有用であり得る（may be useful）
２）アメリカ⁽⁷⁾
第一選択薬として、１，ステロイド点鼻薬、２，抗ヒスタミン薬として、
抗ロイコトリエン薬に関して、臨床家はアレルギー性鼻炎の第一選択薬として使うべきでないとしています。理由は、抗ロイコトリエン薬は第一選択薬より効果が少ないというエビデンスと、コストのことも考えた、としています。

４．日本の薬価比較(大人)

そこで、コストを調べました。

抗ロイコトリエン薬はキプレス・シングレアで１錠222円（１錠/日）、28日で6216円、オノンは1錠58.8円２錠/日、28日で3292.8円（ジェネリックで1887.2円）
抗ヒスタミン薬で眠気の少ないロラタジンで1錠53.4円（１錠/日）、28日で1495.2円、ステロイド点鼻薬で28日分で1008.7円でした。

５．結論

効果が、ステロイド点鼻薬より劣り、抗ヒスタミン剤より良くはない抗ロイコトリエン剤を、最も高い薬価で認可するのは間違いです。安くするか、喘息と合併している場合とか､他の第一選択薬が使えない時とかに限定すべきです。
さらに、オノンについては、喘息と同様に、アレルギー性鼻炎適応認可用のデータでは「全般改善度」という非科学的なアウトカムで評価されて認可されており、アレルギー性鼻炎にも喘息にも、その効果は信用できませんが、そのことは機会があればご紹介します。

はやし小児科　林

(1) Pullterits T et al. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 949-955
(2) PULLERITS T et al. AM J RESPIR CRIT CARE MED 1999; 159: 1814–1818）
(3) Philip G et al. Allergy Asthma Proc.2007: 28: 296-304
(4) Chen ST et al. Pediatr Allergy Immunol.200; 17: 49-546
(5) DayJH et al. Allergy Asthma Proc 2008; 29: 304-3-12
(6) The British Society for allergy and Clinical Immunology. (guideline.co.uk)、
(7) American academy of otolaryngology head and neck surgery foundation