今回は「臨床薬理論文を批判的に読む」のシリーズタイトルからは少し離れますが、臨床試験の被験者保護（倫理性）と品質確保（科学性）のための国際基準であるICH-GCPが大幅に刷新されるという、知っておくべき大きな動きがあり紹介します。併せて、このことにも関連して臨床研究法案が2017年4月に成立、「特定臨床研究」という新たな区分が新設されましたので話題提供します。
ICH Reflection on “GCP Renovation”： Modernization of ICH E8 and Subsequent Renovation of ICH E6. January 2017.
小宮山靖.　GCP刷新（GCP Renovation）のインパクト. 医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス誌2017年5月号.
いずれもオープンアクセス。

ICH-GCP刷新

ICH-GCPガイドライン[E6（R2）]が2016年11月ステップ4合意（ガイドラインの最終化）されました。長く用いられてきたガイドラインの本文はそのままで、追補でデータ収集の電磁記録化を踏まえ臨床試験実施の効率を高めるという観点を追加、また品質マネジメントシステムの実装をスポンサー（日本では治験依頼者）に求めています。後者では、臨床試験の質の確保に用いる方法は試験に内在するリスクに応じたものとし、また収集する情報の重要性に応じたものでなければならないとも記載されています。
ICHではこの後すぐICH-GCPの抜本的刷新に取り組んでいます。現在のガイドラインには、例えばはじめて人に用いられる未承認薬とすでに承認を受けている医薬品とでは、それらを用いた被験者のリスクが当然異なりますが、そうした臨床試験の多様性に対応していないという欠陥があります。やっと是正に動き出したもので、ICH本部はすでに刷新の方向性を記述した上記のリフレクションペーパーについて、2017年1月から3月11日までパブリックコメントを実施済みです。
目標は、1） 臨床試験と2） データソースとの「多様性」に対応した適切でフレキシブルなガイダンスです。患者保護とデータの質は引き続き保持されます。また、対象範囲がアカデミアの行う臨床研究などに広げられます。医薬品承認を支えるランダム化比較試験に求めるリソースとコストのレベルを、そのままアカデミアの臨床研究に求めるのでなく多様性に応じたものとします。
手順としては、E8ガイドライン（臨床試験の一般指針）を更新し、次いでE6ガイドライン（GCP）を更新します。これらに関連してE19ガイドライン（安全性データの収集の最適化）も更新します。

臨床研究法案成立と「特定臨床研究」新設

ディオバンの研究不正を受けて臨床研究法案が2017年4月7日に、全会一致で可決成立しました。
法案では、主な対象となる臨床研究として新たに「特定臨床研究」を定めました。これには1） リスクが高い「未承認医薬品等または適応外医薬品等を用いる臨床研究」と、2）「医薬品等製造販売業者等から研究資金等の提供を受けて実施する臨床研究」の2つが該当します。
法案審議での付帯決議は次の2項を含んでいます。1） 臨床試験実施基準の策定に当たっては、ICH-GCPやGMPに準拠することにより、臨床研究の一層の信頼の確保に努めるとともに、国際的な規制との整合性を確保し、国際的な共同研究・共同治験の一層の推進に向けて取り組むこと、2）医薬品、医療機器等の開発を推進するため、治験と臨床研究の制度区分と活用方向を明確化して、臨床研究を促進するとともに、臨床研究で得られた情報を、医薬品、医療機器等の承認申請に係る資料として利活用できる仕組みについて速やかに検討すること。
法案では、特定臨床研究を実施するものは「臨床試験実施基準」に従って実施しなければならないとしており、「認定臨床研究審査委員会」が設置されます。実施基準や審査委員会については1年以内に厚労省が定めます。特定臨床研究がICH-GCPに準拠して行われ、承認申請で活用できるものとなるかはこの「臨床試験実施基準」の内容次第で重要です。
ディスカッションでは今後1年間の動きを注視していくこと、また最近話題となっている承認申請へのリアルワールドデータ利用をめぐる動きにも注意注意していくことが話し合われました。

薬剤師　寺岡

幼児用

大人用

ヨウ素は甲状腺ホルモンの原料なので、人間にとっては大切な栄養素です。原子力施設から放出された放射性ヨウ素が、呼吸や飲食物を通じて人体に取り込まれると、その10～30％は24時間以内に甲状腺に集積します。甲状腺は被ばくにより数年から数10年後にがんなどを発症します。安定ヨウ素剤を服用すると血液中のヨウ素濃度が上昇し、放射性ヨウ素の甲状腺への取り込みを抑え予防します。暴露前の24時間以内の服用で効果がみられます。

服用回数は原則1回で、複数回の連続服用は避けます。副作用は、チェルノブイリ事故後にポーランドで服用した約3万4千人では、後に残るものはないとされています。過敏症など服用不適や慎重服用に該当する人には注意が必要です。
原子力規制委員会による安定ヨウ素剤の服用方法は以下のようになっています。原子炉の半径概ね5㎞の区域内（PAZ）は、国の原子力災害対策指針により事前にヨウ素剤が配布されることになり、その区域のある鹿児島、福井、愛媛、北海道、京都、佐賀の各自治体はすでに配布をしています。また原発の概ね30㎞圏内（UPZ）は事前配布でなく、保健所などの保管施設に備蓄しますが、事故後の混乱の中で取りに行くことに無理があるとの意見があります。

6月5日の第27回福島県検討委員会で、福島県の小児甲状腺がん・疑いは191人、手術例は153例と増え続けています。事故直後に適切な安定ヨウ素剤の投与があれば、ポーランドの例からも防げた可能性は高いでしょう。
原発の再稼働が進む中、現在の生活に安定ヨウ素剤の知識は不可欠です。しかしこの薬で防げるのは甲状腺がんだけです。本当に健康を守るには、原発をなくし再生可能できれいなエネルギーの電気に早く切り替えることでしょう。

入江診療所　入江

結果として、殆ど全てのタイプの先天性障害が、1から10mSvの低線量で認められた。周産期疫学での生物学的機序および線量と反応（effect）が直線関係との想定に基づくと、これらの知見が、現在通用しているリスク評価（current risk）と一致しないと我々は論ずる。証拠（evidence）は、線量反応関係が直線的でなく、2相性あるいは（豚の背に似た）上に凸で、10mSv以上では大部分が最高値そして下降することを支持している。
放射線による遺伝的影響について、現在広まっているリスクモデルは安全ではないと我々は結論する。線量反応関係は、最小線量で最大の反応を呈する非直線的なものである。チェルノブイリのデータを使って、我々は、全ての形態異常での過剰相対リスクは積算線量10mSvあたり1.0を引き出した。（即ち、リスクは2倍になる） 日本の原爆被爆者の疫学的調査の安全性は、対照群の選定での誤り、内部被曝影響をなおざりにしたこと、直線的線量反応とする想定により、科学的にも倫理哲学的にも疑わしいとの論議がある。

各調査結果の1年あたりの概算被ばく線量値をみても、福島での避難指示解除基準の50mSv未満／年の線量は非倫理的政策だと怒りを抱きます。

伊集院

甲状腺がんの多発を認めたくない原発村の「学者」達は、多発でなくずっと後に症状が出て全国統計に現れるがんや消滅してしまうがんをエコーで見つけてしまった「スクリーニング効果」だと言っています。それは「有病期間＋α」ということになります。そうすると、福島での発見率は全国平均罹患率の120倍ですから、「スクリーニング効果」で120倍もの余分のがんが発見されていることになります。

私がデータを収集して初めて証明した（医問研ニュース2013年7月）ように、この福島での多発を「スクリーニング効果」で説明するのは、チェルノブイリ事故後、I131消滅後に妊娠した子ども達や低線量地域では、数万人の検診でも一人も見つかっていないという事実と相容れません。

しかし、「スクリーニング効果」はある程度あることも事実です。それではどの程度かというと、山下氏らの「スクリーニング効果説」によれば、前述したように「スクリーニング効果」は120倍ということになります。

ところが、原発村の山下俊一氏が「医学のあゆみ」論文1)で、最近のロシアでの研究では「スクリーニング効果」は6.7倍であったと書いていたのです。引用されているのはIvanovが筆頭著者の論文です。さっそく、PubMedで検索しましたがヒットしません。仕方がないので日本医師会の図書館に発注して手に入れました。しかし、偶然Google検索をしてみると見つかりました2)。

その論文は、本文はロシア語でしたが、英語の要約がついていました。（本文のGoogleで英訳をしたのですが、まだ読めていません。また、この計算がどれほど正確なのかは私には評価できません。）6.7倍というのは18歳未満で、18歳以上はたった1.5倍です。しかも6.7というのは、1991年から1995年までのデータで、以後はその半分と書いています。山下氏は彼らにとって最も都合のよい6.7という数字だけを紹介しているのです。
とは言え、この6.7という数字は重大な意味を持ちます。スクリーニング効果が6.7であれば、全国罹患率の120倍の発見率の意味するところは、福島県の甲状腺がんは120÷6.7=18で、全国罹患率の18倍発生していることを意味します。

山下氏が同じ論文で書いている、福島県県民健康調査で発見される異常に多数の甲状腺がんは「スクリーニング効果」だという論旨は、彼が紹介している「スクリーニング効果＝6.7倍」によって完全に否定されているのです。

はやし小児科　林

1)　山下俊一、医学のあゆみ2017;260:
２）http://www.radiation-and-risk.com/en/year2016-en/issue2

いわくら病院　梅田

10年ほど前に高額なガンの薬のためダブルワークをしている患者さんに出会いました。病気になるまでは昼間の仕事だけで暮らせていたのですが、治療のため昼間の仕事も度々休まなければならず、病気で今まで以上にお金がどうしても必要になり夜間の仕事を始めることになったのです。彼女の始めた夜間の仕事はホテルのベッドメイキングで、他にシーツ・タオルなどの洗濯・仕上げをするリネン業務も含まれていました。窓のない個室のリネン室は大型乾燥機などが並び、高い湿度と室温が40度近くにも上がる過酷な環境であることを話してくれました。慣れない間は上手に水分補給ができずふらふらになったそうです。彼女はどんなに生活が困難でも受けられる治療に感謝して給料日には「薬代待ってくれて有難う」と言って薬代を持ってきてくれました。

大手電機メーカーの下請け工場で働いている高齢男性は「眠らない薬」を希望してリタリンが処方されました。眠りたくない理由を聞かずに医師は「眠らない薬」をそのまま処方したことに驚きました。リタリンは病的な眠気を引き起こす「ナルコレプシー」に適応のある薬です。その男性は疲れきって出ている眠気を抑える薬を欲しがっていたのです。男性は、元請けから短い納期で部品を仕上げるよう要求され、不良品を出してしまいました。その損害を大手メーカーから要求されていること、不良品と交換するための部品を新たに作らなければいけないことなど話してくれました。工場の社長に「お前が寝ながら作るからこんなことになったんや。病院で眠らん薬を出してもらえ。」と言われて心療内科に来たそうです。こんな薬飲んでも何も事態は良くならないし間違っていることを話ましたが、受診した証拠が必要だと必要のない薬を男性は持って帰ると言いました。仕事で真っ黒に煤けて皮の厚くなった指先で、ボロボロの小銭入れからお金をつまみ出し私にお金を払ってくれました。その光景が私の頭から離れません。私は何もしてあげられず、とても悪いことをして生活している自分を意識しました。この男性の抱える問題は医療で改善できるものではなかったのです。

「厚生労働省は14日、医薬品の値段（薬価）に「費用対効果」を反映させる制度の導入を前に、一般市民を対象に全国で実施する意識調査の詳細を決めた。1年間延命を可能にする薬への支払額をいくらまで許容できるか面接で聞く。」と報道されました。ここに本当の弱者の声は反映されるのでしょうか？何もできなくても、みんなで、ほんの少し弱者の声に耳を傾けて聞いて欲しいです。

薬剤師　小林

はやし小児科　林

1） WHO Model List of Essential Medicines 20th List (March 2017)
2） Kmietowicz Z. BMJ 2017; 357 J2841 doi: 10.1136/bmj.j2841
3） http://ebm-jp.com/2016/04/report20151102/
4） ベン・ゴールドエイカー「悪の製薬」青土社2015年