新型コロナウイルス（2019-nCoV）の報道がうんざりするほどされ、インターネット上でも様々なニュースや説が飛び交っており、WHOの専門家はウイルスのパンデミックより本当でない情報の氾濫が問題、としているほどです。

2月23日現在感染者数／死亡数／重症者はそれぞれ中国（香港・台湾を除く）77,345／2,592／11,477人、日本＋ダイヤモンド・プリンセス号146(+691)／ 1+3／ 26人、韓国763／ 7／ 7人、全世界35カ国に広がっています。

https://www.worldometers.info/coronavirus/

マスコミは隠していますが、2009年の「インフルエンザパンデミック」の時もひどい報道がされました。メキシコで死者が176人も出たとしてWHOがフェーズ5（パンデミック直前の兆候を示す）を宣言した次の日に、メキシコ政府は実は7人と訂正したとの極小さな記事がでました。それもそのはず、その大騒ぎは当時のタミフル開発会社の大株主ラムズフェルド国防長官ら関与したものでした。この時は、米CDC、WHO、日本の官・学会がこぞってこの騒ぎを盛り上げました。結果、タミフルなどの世界的な備蓄が決まりました。新インフルエンは普通のインフルエンザより死亡率が低くかったのに、です。

この時と違い、今回の新型コロナウイルス流行で得をする政府は無いように思われ、WHOも中国政府もそれほど大きなウソはないようには思えますが、それでも厳しい目で見て行く必要があります。特に、日本では憲法改悪、市民の権利を不当に奪うことや製薬会社の利益に利用するなどに対して十分な注意は必要です。

ご存じのように、コロナウイルスは「かぜ」の原因としてライノウイルスに次いで2番目ですが、SARS-CoVやMERS-CoV など極めて高い致死率のウイルス感染を引き起こして俄然有名になりました。今回のウイルスは前2者と比べて、症状が軽い人が多く、感染率も高いために中国では爆発的に広がりました。

インフルエンザでは、極めてまれにしかウイルス性の肺炎を起こさず、肺炎の多くは二次的な細菌感染（確認されただけでも75%）ですが、新型コロナウイルスは和歌山県の医師が突然肺炎で発見されたように、RSウイルスと似て肺炎を起こしやすいのが特徴です。しかも、子どもを除く若い人にも高い確率でウイルス性の肺炎を起こします。中国での、初期の41例の肺炎患者の報告ではICUに入った4例以外は細菌感染の徴候を示していません。（白血球正常・リンパ球増加、炎症反応検査procalcitonin正常値）

良い情報として、中国での患者人数増加率は大変低くなっています。他方で、韓国で急激に増加、日本もダイヤモンド・プリンセス乗客を除いても増加しています。ヨーロッパでは、イタリアを除いてあまり増えていません。

WHOの担当官は日本での対策が今後の焦点であると述べていますが、接触者不明の患者が増加しています。また、ダイヤモンド・プリンセス船内での感染対策の問題点を暴露されると、検査陰性の人はすぐに一般交通で帰宅させ、その家族に感染が広がっています。検査忘れまでするというずさんなものでなく、せめて感染対策のまともな専門家の意見を尊重した対策を取るべきです。

ところで、中国では多数の臨床試験が行われ、SARSなどで一定の効果を見込まれたlopinavir 、ritnavirなどの試験がWHOとタイアップして最も科学的なランダム化比較試験で開始されています。その他、多数の臨床実験がなされている模様ですが、詳細はわかりません。危険なことに、日本は自国開発の抗インフルエンザ薬アビガンの治験を実施し始めました。WHOとのタイアップもなしの「使った・治った・効いた」の非科学的な「3た」評価にならないように注意しなければなりません。

感染症学、疫学、薬学、臨床評価の世界的な基準で対策が進められなければなりません。

はやし小児科　林

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シリーズ「臨床薬理論文を批判的に読む」第54回
エボラウイルス病治療剤のランダム化比較試験2018

2018年大規模なエボラウイルス病 (EVD) 集団発生 (outbreak) が起こったコンゴ民主共和国で、非常に困難な状況のもとで完遂されたランダム化比較試験 (RCT) の論文です。著者たちは論文中で「科学的・倫理的に適切な臨床研究は、集団発生中において実施することが可能であり、集団発生への対応に有用な情報を提供し得る」と意気高く述べています。

Mulangu S(Congo), Davey RT, Lane HC (National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institute of Health, USA) et al.  A Randomized controlled trial of Ebola virus disease therapeutics. New Eng J Med 2019; 381(24): 2293-303.

試験の名前は PALM (the Pamoja Tulinde Maisha)共同スタディで、Kiswahili語で「ともに命を救おう」の意味です。米国NIAIDほかの資金で行われました (ClinicalTrials.gov number, NCT03719586)。

「背景」では、「EVDの実験的治療剤がいくつか開発されているが、とくに有望な治療剤については安全性と有効性をRCTで評価する必要がある」と書かれています。2018年8月EVDの集団発生がコンゴで起こりました。2013-2016年の西アフリカでの集団発生では11000人を超える死者がありました。この終焉後WHOは次回の集団発生の際に実験的治療剤がどのように評価されるべきかを議論し、今回の集団発生に備えてきました。その成果として今回のPALMスタディ論文には補充資料として200ページ近いプロトコールのほか、統計的解析プランなどがウエブサイトで公開されています。この基盤の上で、この論文の臨床試験を計画実施する国際コミュニティとコンゴ民主共和国の一致した取り組みが行われました。

PALMトライアルは ZMappと3つの新しい研究薬剤とを比較しています。患者は最初 1:1:1:1 の比率でZMapp  (3種のモノクローナル抗体を混合した製剤)、レムデシビル(ヌクレオチド類似体のRNAポリメラーゼインヒビター)、Mab114 (エボラ生存者由来の1種類のモノクローナル抗体)、REGN-EB3 (3種のモノクローナル抗体を混合した製剤) に割り付けられました。ZMappは以前の PREVAILⅡトライアル結果(シリーズ第19回報告参照) をもとに対照として選びました。今回のトライアルは最初2018年11月に3群トライアルとしてデザインしました。その後2019年1月にプロトコールを更新し、REGN-EB3 を4番目の群として追加しました。REGN-EB3 群のデータはその時以降のZMappを投与した患者 (ZMappサブグループ) と比較しました。すべての患者が標準ケアを受け、プライマリーエンドポイントは28日時点の死亡としました。

結果は、2018年11月20日~2019年8月9日に681例が登録されました。2019年8月9日、データ安全性モニタリング委員会は試験の残りの期間は、患者をMab114群とREGN-EB3群にのみ割り付けるよう推奨しました。この推奨は、この2群が死亡率に関して ZMapp 群およびレムデシビル群よりも優れていることを示した中間解析結果に基づくものでした。28日時点の死亡は、Mab114群では174例中61例 (35.1%)に発生していたのに対し、ZMapp 群では169例中84例 (49.7%) であり (p=0.007)、またREGN-EB3群では155例中52例 (33.5%)に発生していたのに対し、ZMappサブグループでは154例中79例 (51.3%) でした (p=0.002)。入院前の症状の持続時間が短いことと、ベースラインのウイルス量と血清クレアチニン値およびアミノトランスフェラーゼ値が低いことは、それぞれ生存率の改善と相関していました。4件の重篤な有害事象が、試験薬剤に関連している可能性があると判断されました。

前回2014年のPREVAILⅡトライアルは、エボラウイルス病が終焉したため、試験の途中で終わりました(シリーズ第19回報告、2016年参照)。今回は当初の試験目的を達することができました。

ディスカッションでは、日本においてとりわけ顕著ですが、有効性安全性が不確かなまま早期承認を得ようとする動きが活発になっている中で、エボラウイルス病集団発生という公衆衛生危機においても、有効性安全性に劣る試験薬剤への曝露を最少にする配慮のされた、科学性を失わない適用性のある(adaptive) RCT を完遂し、その成績の論文を詳しいプロトコールなどとともに医学総合誌に発表した意義は大きく、われわれのめざす「EBMに基づく医療」を励ましているのでないかと話し合われました。

薬剤師　寺岡章雄

我々の論文主張を深めるためにも格好の機会のためここに祖父江氏への反論を述べる。

①について一般的に原因暴露後、疾病検出(氏のいうoutcome、ここでは甲状腺がん診断のこと)までには誘導期間、ついで潜伏期間を経る。スクリーニングは検出前の誘導期間/潜伏期間のどこかで実施される。暴露からスクリーニングまでを観察期間として検出率の人年に用いてはいけないと氏は述べている。私どもが観察期間としているのは、「事故からスクリーニングまでの期間+県民健康会議（FHMS）ごとの間隔」であることは論文を読めばわかる。厳密には暴露(=原発事故)からスクリーニングまでの観察期間を検出率の人年として用いているわけではない。

②について。氏は、スクリーニング検査の疾患率評価については初回が有病率で、2回目以降は罹患率であらわすことが一般的であるということを述べているに過ぎない。いみじくも氏が述べているように、最初のスクリーニングにも（「既往をベースに」というあいまいな表現の中に）新規患者は含まれるし、次のスクリーニングにも既往患者は含まれる。我々がメディシン論文で述べているように「厳密にはFHMSで点有病率と罹患率割合を分けて評価することはできない。したがって有病者であるか罹患者であるかを、受診者毎やスクリーニングラウンド毎で別々の医学検査として分ける必要」はない。1巡目も2巡目も有病率か罹患率かで分けることが困難で、しかももともと甲状腺がんがきわめて少ない小児の場合に我々が疾患率評価として、厳密には区別不能な有病率や罹患率でなく、検出率を用いたものである。

この方法が祖父江氏の言う実際に我々の推定した人年及び検出率の正しさについては、2017年11月に福島医大の公表した2巡目の検査結果で検証できる。表1は福島医大データから（2巡目スクリーニング検査—1巡目検査終了）の観察期間と、我々のデータから(2巡目—1巡目)の観察期間と検出率を比較したものである。YHSは我々の論文、FHMSは福島健康管理調査を示す。

表１

	（2巡-1巡） 観察期間		（2巡-1巡） 人年観察数		甲状腺がん検出率 ／10万人
地域	YHS	FHMS	YHS	FHMS	YHS	FHMS
会津	1.83	1.88	51,910	54,948	9.1	7.7
浜通り	1.99	2.18	91,597	101,010	8.7	9.9
中通	1.94	2.07	282,669	291,045	13.8	13.4
避難13市町村	2.40	2.48	75,907	79,439	22.4	21.4

4地域の検出率をYHSとFHMSで比較すると、単回帰はR2=0.97、P=0.015とほぼ両者は同等であり、1巡目から2巡目に至る我々の人年—検出率推定はFHMSと変わらない。氏の述べる疫学上の欠陥だとするとFHMSも否定することになってしまう。

③について。1巡目の検査で避難13市町村では甲状腺がんは受診者41811人中14名、会津では33720人中12名と診断された。それぞれ10万人当たり33.5人、35.6人である(これが有病率)。事故から見るとそれぞれ平均0.8年後、2.7年後の結果であるため、この観察期間の違いを考慮した発病率で比較しないと不正確である。すなわち14/（41811×0.8）、12/(33720×2.7)、と分母を変えて比較するのが正しいというのが我々の主張である。この結果検出率は13市町村40.0人、会津13.0人と有意に違う結果となる。このように分母を調整するのは、たまたま避難地域が早く検査されたために分母が小さく計算されたからだというのが祖父江氏の主張である。そうだろうか?　実際に避難地域の発見率が高く、分母の調整とは関係なしに高線量地域ゆえに発見率が高かったと解釈すべきではないか?これが我々の主張である。

表2は表1のもととなった、2017年11月30日、福島医大から県民健康調査会議に資料として提出されたものである。4列目の「1巡目から2巡目までの観察期間」、6列目の実効線量は私の付け加えたもの、5.列目の「検出率」は「悪性ないし悪性疑い発見率」を言い換えてある。

表２　福島医大放射線医学県民健康管理センターより20171130　一部改訂

地域	1巡目2巡目とも 受診数	甲状腺がん	1巡目から2巡目までの 観察期間（年）	検出率／10万	実効線量 （μSv/h）
会津	27,693	4	1.8	7.7	0.17
浜通り	46,406	10	2.0	9.9	0.49
中通	140,582	39	1.9	13.4	0.60
避難13市町村	32,006	17	2.4	21.4	5.71

表2の5,6列からわかるように、線量が高い順に甲状腺がん検出率が高い。一方、4列の「1巡目から2巡目までの観察期間(年)」と検出率の関係はばらばらで、検出率のもっとも高い避難13市町村の観察期間が最も長く、逆に会津はもっとも短い。祖父江氏の珍理論と異なり、検出率は観察期間が短いから見かけ上高く見えたのではなく、線量が高いから検出率が高かったのである。この③は今回の論争の中心である。

最後に2巡目での1,2巡共通受診者(1巡目受診者の91%)と線量との関係についての私たちの論文の共同執筆者であるH.　Scherb氏による図を紹介する(実際には有病率と罹患率が混在しているため発病率としている)。線量と甲状腺がん検出率の用量反応関係は明白である。

図

結論として、1,2巡目と続く甲状腺がん検出率が放射線の影響であることは我々のデータだけでなく、ほとんど同じ結果を示したFHMSのデータからも明白であり、また2巡目の有病率(発病率)の分析からも明らかである。したがって我々は祖父江氏の反論を全面的に拒否するものである。

注:祖父江氏の反論全文とそれに対する私たちの回答はMedicineのAuther ‘s reply2020年1月24日に掲載されたのでそれを参照にされたい（open accessで無料。但し英語）。

https://journals.lww.com/md-journal/Blog/MedicineCorrespondenceBlog/pages/post.aspx?PostID=114

なお、私たちのMedicine 論文の日本語の概略は医療問題研究会のホームページの

http://ebm-jp.com/2019/12/news-530-2019-10-p06/

を参照されたい。

今年令和2年2月から、例会が第3日曜日の午後2時からになりました。

木曜日の夜7時半というのは参加しづらく最近ご無沙汰でした。少し遅れて参加しましたが、いつもより沢山参加されていました。

まず、北澤さんから「全国6年制薬学部・薬科大学でのEvidence-Based Medicine（EBM）教育実態調査結果」について話題提供があり、EBM教育が「充実している」との自己評価は32.2%にとどまり,主な課題として,時間不足,演習・実習の機会の不足,教員の意識・スキルの不足,適切な教材の不足が挙げられた.とのお話を聞き、大学に身を置くものとしては、耳の痛いしかし、しっかり取り組んでいかなければならないと痛感いたしました。

次に寺岡さんからの「臨床薬理論文を批判的に読む」シリーズでは、壮年期の健康なライフスタイルとガン・循環器疾患・2型糖尿病のない余命を調べた論文でした。論文の吟味は本来一人一人が努力して読んで解釈しないといけないのですが、数人で論点を吟味したり、それぞれの解釈を聞きながら、問題点を質問したりすることによって、一人では気づかない点や個々の視点による解釈の違いに目を向け、議論することにより、噓や誇張に騙されることなく真実に対する気づきができるので、楽しく有意義に過ごさせていただきました。

また、現場で薬剤師としてお仕事をされている方も久しぶりに参加されて、現場ならではの、ホットな問題点の提示に議論が盛り上がりました。インフルエンザの薬剤の休日診療所での処方についてでしたが、新型コロナウイルスのことに関連して、感染症対策のありようにも意見が出ました。あちらこちらに飛ぶようですが、3時間があっという間でした。これも日曜の昼間に例会開催日時が変更になったおかげでしょうか!?

やはり、いろいろな分野の方が集まって意見交換することは楽しいので、皆様も一度ご参加ください。お子様がご一緒でも対応できるようにしていってくださいますので、是非ともご要望もいただければ、ありがたいです。

金　美惠子

例えば、「低線量CT検診　肺がん死亡リスクを51%低減」「日立市コホート研究」との見出しで、メディカルトリビューン誌に載っていました。医療機器大企業の日立製作所の城下町日立市民を対象とした研究結果で、累積肺がん罹患率は従来のXPでのスクリーニングより23%増加（多く発見）し、累積肺がん死亡数は51%も減少したとしています。この記事からでも、大変怪しそうでした。

詳しいことを知りたいと思っていましたところ、「Japanese Journal of Clinical Oncology, 2019, 49(2) 130–136doi: 10.1093/jjco/hyy185」に論文として報告がありました。この論文の結論は、先の記事とは大違いで、「低線量CTスクリーニングはたばこを吸わないか軽いスモーカーで効果があるかも知れない「may be effective」との控えめなものでした。

それもそのはず、この調査の結果は下表1です。確かに、診断された肺がんはCT群の方が0.4%多く（p<0.001）、肺がん死亡率は0.1%だけの減少(p=0.142)で有意差なしです。他方、肺がん以外のがん死は1%も減少し、全原因による死亡は1.5%も減少(いずれもp<0.001)です。

表1、Table2より

ところで、肺がん検診の目的は肺がん死を減らすことだったはずです。確かに、肺がん死亡率は0.1%減少しています。他方で、肺がん死よりも、その他のがん死が10倍の1.0%減少、全死亡が15倍の1.5%も減っているのです。

ですから、このコホート研究は対象者のCT群とXP群との間に元々健康の差があっただけかもしれません。そのために、対象者間に元々あったがんになりやすさの差で「効果」を補正しないと「効果」がわかりません。もし、全死亡で補正すれば、むしろXP群の方が「効果」が良いとなる可能性も大です。少なくとも、このままのデータでは「死亡率を減らす効果があった」とは言えません。

このことは、以前子宮頸がんワクチンが子宮頸がんの発生を防いだ、としていた論文でも見られたごまかしです。この論文では、子宮頸がんも減らしていましたが、このワクチンと関係ない種類のがんも減らしたとの結果でした。子宮頸がんワクチンは、関係ない他の多くのがんも減らす効果があるとは到底考えられません。ワクチン群は元々がんの少ない集団だったと考えるのが妥当です。

もちろん、このような研究は対象者を平等に2群に分けるランダム化比較試験が最も正確な結論を出すはずです。その研究が、N Engl J Med. 2011 August 4; 365(5): 395–409.に掲載されていました。この雑誌は大変権威ありますが、近年薬に関して変な論文が多数載っています。この論文もそうでした。下表2では、表1と同様肺がん死亡率は確かに0.31%減っています。肺がん以外のがん死亡も0.25%減少し、全死亡では0.56%減っています。RCTとはいえ、日立市の論文と同様に、CTとXPの対照集団に元々偏りがあったか、何らかの操作が働いている可能性も考えなければなりません。この論文の発表の2年後のコクランレビューでも、今後もCT検診は利益と害の検討が必要と結論しています。

表2、Table2,7より

肺がんのCTスクリーニングではXPのそれ以上に多くの方々が「肺がん」を発見され、悩まされ、苦しい検査と手術を受けますが、寿命は延びなかったという悲しみを味あうことになる可能性が大です。

（2020/02/24）

はやし小児科　林

この論文の根拠となった引用文献のごく一部について、医問研1月例会で補充紹介をさせて頂きました。

#1

30年間の経過を追跡したミネソタ結腸がん検診を報告した文献(N Eng J Med 2013;369)では1年毎、2年毎便潜血施行の検診群と経過観察のみの対照群で5年毎に累積した結腸がん死亡率と総死亡率を図示していました。

がん死亡は1年毎の群<2年毎の群<対照群の順で高くなっていましたが、総死亡率は30年後まで5年毎の全ての時点で検診群・対照群に差異は見られませんでした。結腸がんによる死亡は減少するが、他の原因による死亡が増えることが示された図表でした。

#2

文献「bmj,h6080」では、CTによる肺がん検診の有効性を示すと評価されている全米の調査(NLST:National Lung Cancer Screening Trial)に対して、「参加者6万人のランダム化試験の系統的レビューにより、CT検診を受けた人々はコントロール群より長くは生存しなかったことが判明した」との批判的記述がありました。根拠文献の一つとして米国の医療研究品質調整機構(Agency for Healthcare Research and Quality)2013年の勧告がありました。

NLST、デンマーク・イタリアなどの調査をレビューしたものでしたが、私の読解力では上記の記述箇所を読み取ることが出来ず、「再検討」としました。

#3

マンモグラフィー検診について論評を出すように委任されたSwiss Medical Board(スイス医療委員会)はコクラン・データベース、英国の独立機関による調査報告、カナダでの25年間にわたる全国乳がん検診調査、米国での調査報告などを検討しました。(N Eng J Med 2014;37)

・米国の女性(50歳)は、「乳がん検診を受けなければ1000人のうち160人が乳がん死するが、検診を受ければ乳がん死するのは80人になる」と理解しているとの調査がある。しかし実際のデータ即ち米国立がん研究所と米国死亡統計の2008年の乳がん死亡率から算出すると「1000人中5人の乳がん死が検診を受ければ4人に減るが、乳がん以外の原因による死亡は1000人中39人のところ、検診を受ければ39人のままか、40人に増えることにもなる」との調査がある。

・2014年カナダの報告は過剰診断の程度について信頼できる評価を出している。44,925人の女性を25年間の観察期間中に検診で発見された、がん484のうち106(21.9%)は過剰診断であった。106人の女性は不必要な外科的治療・放射線治療・抗がん剤治療あるいはこれらを組み合わせた治療を受ける結果となった。

・コクランレビューでの60万人以上を対象とした10件の調査では、総死亡率に対するマンモグラフィー検診による効果を示唆するエビデンス(証拠)はない事が明らかになった。

・50歳で開始して10年間毎年の検診で乳がん死を防いだ米国の女性について、次のような事があり得る。670人につき490人は偽陽性のため繰り返しの検査を受け、100人に70人は不必要な生検を受け、14人に3人は過剰診断を受けている。

委員会は検討結果として「組織的なマンモグラフィー検診は被験者1000人あたり、約1人の乳がん死を防ぎうるかも知れないが、総死亡率への影響を示唆する証拠はなかった」「検診の害、特に偽陽性や過剰診断リスクを強調する」と報告し、以下の勧告をしました。

*マンモグラフィー検診を推奨しないこと

*現在の検診計画は期限を決めること

*全てのマンモグラフィー検診の質を評価すべきこと

*検診による利益と害に関して明確でバランスの取れた情報を女性たちに提供すべきこと

・・・・・・・・・・・・・・・・・・

文献検索を通じてEBM(根拠に基づく医療)への努力を学びました。

伊集院